Yuta Universiteti tərəfindən

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

RNT-seq, HEK293 hüceyrələrində STAU1 KD tərəfindən apoptozun və immun reaksiyaların inhibisyonunun transkripsiya imzasını aşkar etdi. A Vulkan qrafiki vurğulanmış DEG-lərlə. B GSEA-Hallmark yol təhlili ilə müəyyən edilmiş modifikasiya olunmuş gen dəstləri. C p -dəyəri ilə sıralanmış ən yaxşı 10 IPA kanonik yolu . D z-dəyəri ilə sıralanmış əhəmiyyətli z-balı və p- dəyəri olan IPA kanonik yolları. Kredit: Hüceyrə Ölümü və Xəstəliyi (2025). DOI: 10.1038/s41419-025-08067-0

Yuta Universitetinin Pulst-Scoles Laboratoriyasındakı tədqiqatçılar STAUFEN-1 zülalının səviyyəsinin azaldılmasının DNT zədələnməsi və neyrodegenerativ xəstəliklərdə p53 aktivləşməsi nəticəsində neyron ölümünün qarşısını ala biləcəyini aşkar ediblər.

Beyin hüceyrələri ALS (amiotrofik lateral skleroz) və frontotemporal demans kimi xəstəliklərdə öldükdə, onlar tez-tez apoptoz adlanan “özünüməhv etmə” proqramını aktivləşdirirlər. İndi Yuta Universitetinin Nevrologiya şöbəsindəki Pulst-Scoles Laboratoriyasındakı tədqiqatçılar STAUFEN-1 adlı bir zülalı hədəf alaraq neyronları bu zərərli prosesdən qorumağın yeni vədedici bir yolunu kəşf ediblər.

“Cell Death & Disease” jurnalında dərc olunan tapıntılar, ALS, Parkinson xəstəliyi və Alzheimer xəstəliyi də daxil olmaqla bir çox neyrodegenerativ xəstəliklər üçün yeni müalicə üsullarının tapılmasına səbəb ola bilər.

ALS və neyrodegenerativ xəstəliklərdə neyronların necə ölməsi: p53-ün və DNT zədələnməsinin rolu

Tədqiqatın ilk müəllifi, elmlər doktoru, magistr, fəlsəfə doktoru Mandi Qandelman karyerasını neyrodegenerativ xəstəliklərdə neyron ölümünün anlaşılmasına həsr edib.

Qandelman izah etdi ki, “Mən bu xəstəliklər zamanı neyronların necə və niyə öldüyünü, onların ölümünə səbəb olan amilləri və bunun qarşısını necə ala biləcəyimizi araşdırıram”.

Bu çətinlik xüsusilə aktualdır, çünki neyrodegenerativ xəstəliklərin 90%-dən çoxu irsi deyil.

Qandelman dedi: “Neyronların necə “ölməli olduğum barədə siqnallar alıram” dediyini öyrənməli və həmin anda müdaxilə etməliyik”.

Neyron ölümünün əsas səbəblərindən biri p53 adlı bir zülal tərəfindən idarə olunan hüceyrə yoludur . Stress və ya zədələnmə ilə aktivləşdikdə, p53 neyronlara ölməməli olduqları halda ölmələrini əmr edə bilər və bu da xəstəliyin irəliləməsini sürətləndirir. Qandelman və həmkarları bir çox neyrodegenerativ xəstəliklərdə qeyri-adi dərəcədə yüksələn STAUFEN-1 adlı bir zülalın bu ölümcül prosesdə mühüm rol oynadığını aşkar etdilər.

İnsan neyronlarında və beyin hüceyrələrində STAUFEN-1 azalmasının sınaqdan keçirilməsi

Tədqiqat qrupu, induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrindən yaradılan insan neyronlarından başlayaraq bir çox eksperimental yanaşmadan istifadə etmişdir .

Qandelman izah etdi ki, “Biz onları iPSC-dən əldə edilən neyronlar adlandırırıq. Onları neyronlara ayıra və sonra bir qabdakı neyronları öyrənə bilərik.”

İnsan neyronlarından istifadə çox vacib idi.

Qandelman qeyd edib ki, “Bir tapıntı əldə etdikdə, bunu xəstələrə çatdıra biləcəyimizdən əmin olmaq istəyirik”.

Tədqiqatçılar ilk dəfə STAUFEN-1 səviyyələri azaldıqda gen ifadəsini təhlil etdilər və 3000-dən çox genin aktivliyini dəyişdirdiyini, bir çox hüceyrə ölümü geninin isə rədd edildiyini aşkar etdilər. Daha sonra kritik təcrübələr başladı: neyronları p53-ü aktivləşdirən və normal olaraq geniş hüceyrə ölümünə səbəb olan birləşmələrə məruz qoymaq.

Etopozid adlı birləşmə DNT parçalanmasına səbəb olur.

Qandelman izah etdi ki, “Hüceyrələr bu qırılmaları bərpa etməyə çalışırlar və adətən bu birləşməni kifayət qədər əlavə etdikdə, onlar həmin qırılmaları bərpa edə bilmirlər və hamısı kütləvi şəkildə ölürlər”.

Lakin STAUFEN-1 səviyyələri azaldıqda diqqətəlayiq bir şey baş verdi: “Əgər STAUFEN-1-i aşağı salsaq, DNT zədələnməsinin qarşısı alınır və onlar sağ qalırlar”, – deyə Qandelman bildirib.

Müdafiə dramatik idi.

Qandelman qeyd edib ki, “STAUFEN-1-ə müdaxilə etməsək, bu birləşmələr neyronlarda çox geniş DNT zədələnməsinə və hüceyrə ölümünə səbəb olur. Bu vacibdir, çünki bu cür fasilələr bütün neyrodegenerativ xəstəliklərdə çox yaygındır”.

iPSC-dən əldə edilən neyronlar nədir və ALS tədqiqatı üçün nə üçün vacibdir

iPSC-dən əldə edilən neyronlar, laboratoriyada yenidən proqramlaşdırılmış yetkin hüceyrələrdən yetişdirilən insan beyin hüceyrələridir. Alimlər onlardan ALS və Parkinson xəstəliyi kimi beyin xəstəliklərini öyrənmək, yeni dərmanları sınaqdan keçirmək və insan beyninin necə işlədiyini öyrənmək üçün “qabda beyin” kimi istifadə edirlər. Laboratoriyada yetişdirilən bu neyronlar əlaqələr yaratmaqla və siqnal göndərməklə əsl sinir hüceyrələri kimi davrana bilərlər. Tədqiqatçılar hazırda insan beynində baş verənləri daha yaxşı təqlid etmək üçün dəstək və immun hüceyrələri kimi müxtəlif beyin hüceyrələri şəbəkələrini inkişaf etdirərək bu modelləri daha real etmək üzərində işləyirlər.

ALS siçan modelləri STAUFEN-1 azalmasını perspektivli terapevtik strategiya kimi təsdiqləyir

Tədqiqatçılar tapıntılarının yalnız laboratoriya şəraiti ilə məhdudlaşmamasını təmin etmək üçün ALS-in ən çox yayılmış genetik səbəblərindən biri olan C9orf72 mutasiyasını daşıyan siçanları sınaqdan keçirdilər. Bu siçanlar ömrü boyu DNT zədələnməsi toplayırlar.

Komanda bu xəstəlik siçanlarını daha aşağı STAUFEN-1 səviyyəsinə malik siçanlarla yetişdirdi. Nəticələr insan neyron təcrübələrini əks etdirdi: p53 ölüm yolu daha az aktivləşdi.

Qandelman bildirib ki, “Biz bunun insan neyronlarında və siçanlarda neyron ölümünün tetikleyiciləri ilə də işlədiyini göstəririk. Bu, bunun terapevtik məqsədlər üçün necə dəyərli ola biləcəyinə dair bizə yaxşı cavab verir.”

Kəşfdən terapiyaya: STAUFEN-1 müalicələrinin ALS klinik sınaqlarına doğru irəliləməsi

Qandelman izah etdi ki, “Bir çox nevroloji xəstəliklərdə STAUFEN-1 miqdarı artır. Həmçinin görürük ki, bu xəstəliklərin çoxunda DNT zədələnməsi səviyyəsi artır. Burada STAUFEN-1-in bu yüksək səviyyələrinin azaldılmasının DNT zədələnməsinin qarşısını necə aldığını təsvir etdik.”

Laboratoriya hazırda klinik sınaqlar üçün terapevtik molekullar hazırlayır. Fəlsəfə doktoru Daniel Skoulz, STAUFEN-1 RNT-ni parçalaya və sinir sistemində STAUFEN-1 səviyyəsini azalda bilən antisens oliqonukleotidləri araşdırır.

STAUFEN-1 çoxsaylı neyrodegenerativ xəstəliklərdə yüksəldiyindən, bu yanaşma potensial olaraq ALS, Parkinson, Alzheimer və DNT zədələnməsinin neyrodegenerasiyaya səbəb olduğu digər xəstəlikləri olan xəstələrə kömək edə bilər.

Daha çox məlumat

Mandi Gandelman və digərləri, STAU1-i hədəfləmək neyrodegenerasiyada p53 apoptotik siqnalının qarşısını alır, Hüceyrə Ölümü və Xəstəliyi (2025). DOI: 10.1038/s41419-025-08067-0

Əsas tibbi anlayışlar

Antisens TerapiyasıTP53 zülalı, insanEtopozid

Klinik kateqoriyalar

NevrologiyaYuta Universiteti tərəfindən təmin edilir