Megan Bennett, Texas A&M Universiteti tərəfindən

redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Robert Egan

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Xülasə. Kredit: ACS Farmakologiya və Tərcümə Elmi (2025). DOI: 10.1021/acsptsci.5c00554

İnsanlarda sağlamlıq problemini müalicə etməyə və ya sağaltmağa kömək edə biləcək bir dərman yaratmaq uzun və mürəkkəb bir prosesdir. Potensialını göstərən namizəd bir dərman hazırladıqdan sonra – özü də onilliklər çəkə biləcək bir proses – elm adamları tez-tez hüceyrələrdə, heyvanlarda və sonra insanlarda yeni dərmanların təhlükəsizliyini sınaqdan keçirmək üçün illərlə vaxt sərf edirlər.

Lakin yeni dərmanların təhlükəsizliyini müəyyən etmək üçün müasir metodlar, xüsusən də potensial istənməyən yan təsirləri proqnozlaşdırmaq baxımından mükəmməl deyil.

Yeni dərmanların qaraciyərə necə təsir edəcəyini proqnozlaşdırmaq xüsusilə çətin ola bilər. Əgər bir dərman qaraciyərə zərərli olarsa, dərmanların yaratdığı qaraciyər zədələnməsi kimi tanınan bir vəziyyətə səbəb ola bilər ki, bu da yeni bir dərmanın, hətta ümidverici xəstəliklərə qarşı xüsusiyyətlərə malik olsa belə, xəstələrə heç vaxt çatmamasının ən çox yayılmış səbəblərindən biridir.

Ənənəvi olaraq, elm adamları yeni dərmanların təhlükəsizliyini müəyyən etmək üçün qabdakı hüceyrələrdən istifadə edir və ardınca heyvanlarda sınaqlar aparırlar, lakin insanlar və xüsusilə qaraciyərlə bağlı təhlükəsizlik təcrübələrində istifadə edilən heyvanlar arasındakı bir çox anatomik və fizioloji fərqlər bunu çox vaxt etibarsız bir prosesə çevirir.Doktor Çander Negi, Texas A&M tədqiqat laboratoriyasında Dr. İvan Rusyn baxarkən PhysioMimix LC12 qaraciyər-çip sistemindən istifadə edərək nümunələr hazırlayır. Müəllif: Nadya Piçkasova/Texas A&M Universiteti Baytarlıq Tibbi və Biotibbi Elmlər Kolleci

Texas A&M Universitetinin professoru Dr. İvan Rusinin laboratoriyasında postdoktorantura tədqiqatçısı Dr. Çander Negi bu yaxınlarda aparılan bir araşdırmada, yeni yaranan “çip üzərində qaraciyər” texnologiyasının dərman təhlükəsizliyinin qiymətləndirilməsində istifadə olunan ənənəvi sınaq metodları ilə necə müqayisə olunduğunu araşdırdı. Tədqiqat ACS Pharmacology & Translational Science jurnalında dərc olunub .

Tədqiqatçılar, növlər arasında toksiklikdə sənədləşdirilmiş fərqlərə malik üç dərmandan istifadə edərək, Birləşmiş Krallıqda yerləşən CN Bio şirkəti tərəfindən istehsal olunan PhysioMimix LC12 adlı bu “çip üzərində qaraciyər” cihazlarından birinin növlərə xas dərman toksikliklərini təkrarlaya biləcəyini qiymətləndirdilər ki, bu da klinikayaqədərki tədqiqatlarda uzun müddətdir davam edən bir problemdir.

Onların tapıntıları göstərir ki, bəzi məhdudiyyətlərə baxmayaraq, PhysioMimix LC12, ənənəvi in ​​vitro (“qabdakı hüceyrələr”) modelləri ilə müqayisədə dərmanla induksiya olunmuş qaraciyər zədələnməsini qiymətləndirmək üçün daha proqnozlaşdırıcı və fizioloji cəhətdən müvafiq bir yanaşma təklif edir.

Kiçik bir çip üzərində böyük bir orqanın surətinin çıxarılması

Qaraciyər böyük, mürəkkəb, çoxfunksiyalı bir orqandır, buna görə də kiçik bir çip üzərində dəqiq və funksional bir versiya yaratmaq çətindir.

Son illərdə bir neçə şirkət insan qaraciyərinin quruluşu və funksiyasının əsas aspektlərini təqlid etmək üçün hazırlanmış qaraciyər mikrofizioloji sistemləri (MPS), həmçinin orqan üzərində çip texnologiyaları kimi də tanınır. Bu sistemlər heyvanlar üzərində sınaqdan asılılığı azaltmaqla yanaşı, insanlarla əlaqəli proqnozları da təkmilləşdirməyi hədəfləyir.

Lakin, bu texnologiyaların geniş tətbiqi, xüsusən də təkrar istehsal olunma, davamlılıq və növlərarası performans baxımından müstəqil xarici validasiya olmaması səbəbindən məhdudlaşmışdır.

Bu boşluqları aradan qaldırmaq üçün Negi, Rusynin nəzarəti altında və Texas A&M Toxuma Çiplərinin Təsdiqlənməsi (TEX-VAL) Konsorsiumundakı akademik və sənaye əməkdaşlarının rəhbərliyi ilə, insanlar, meymunlar, siçovullar və itlərin qaraciyərlərindən ilkin funksional hüceyrələri sınaqdan keçirərək PhysioMimix LC12-nin performansını qiymətləndirdi.

Negi bildirib ki, “LC12 platforması 12 müstəqil becərmə quyusundan ibarətdir və hüceyrələrarası qarşılıqlı təsirlər və qida maddələrinin davamlı axını da daxil olmaqla, əsas qaraciyər xüsusiyyətlərini yenidən yaratmaq üçün nəzərdə tutulub və qaraciyər hüceyrələrinin in vivo (canlı orqanizm daxilində) kimi daha çox davranmasına imkan verir”.

Nəticələr göstərdi ki, sınaqdan keçirilmiş üç dərmanın LC12 sistemindəki təsirləri daha ardıcıl, güclü və bioloji cəhətdən müvafiq reaksiyalar yaratdı.

Negi bildirib ki, “Əhəmiyyətli olan odur ki, qaraciyər-çip modeli məlum növlərə xas toksiklikləri daha dəqiq əks etdirirdi.” “LC12-nin ən əhəmiyyətli üstünlüklərindən biri, qaraciyərə xas gen ifadəsinin daha yaxşı qorunması ilə 14 günə qədər canlı və metabolik olaraq aktiv qalan uzunmüddətli qaraciyər hüceyrə kulturasını dəstəkləmək qabiliyyəti idi .

“Bu uzunmüddətli stabillik, standart in vitro yanaşmalarla aşkarlanması çətin olan gecikmiş və ya kümülatif dərmanla induksiya olunmuş qaraciyər zədələnməsini aşkar etmək üçün xüsusilə dəyərlidir”, – deyə o bildirib.

“LC12-nin əlavə praktiki cəhəti onun nisbətən böyük media həcmidir ki, bu da eyni çiplərdən çoxlu analiz və təkrar nümunə götürməyə imkan verir və zaman nöqtələri boyunca cüt analizlər aparmağa imkan verir. Bu uzunmüddətli qiymətləndirmə dərmanla əlaqəli qaraciyər zədələnməsini aşkar etmək və dərmana məruz qalma ilə toksiklik arasında əlaqələri müəyyən etmək üçün vacibdir.”

Yeni sistemin məhdudiyyətləri

“Çip üzərində qaraciyər” texnologiyası standart in vitro sınaq platformalarından daha yaxşı nəticə göstərə bilsə də, məhdudiyyətsiz deyil.

Sistem, mövcud bir çox orqan-çip texnologiyasından daha çox nümunə emal edə bilər, lakin çox genişmiqyaslı yoxlama üçün nəzərdə tutulmayıb. Daha yüksək məhsuldarlıqlı versiyalar hazırlanır, baxmayaraq ki, onlar hələ geniş yayılmayıb.

Qiymət başqa bir nəzərə alınmalı məqamdır.

Negi bildirib ki, “Sistem ənənəvi hüceyrə kulturası (qabda) modellərindən daha bahalıdır; lakin, təkmilləşdirilmiş dəqiqlik və insanla əlaqəlilik bu investisiyanı gec mərhələli dərman uğursuzluqlarını azaltmaqla əsaslandıra bilər. Bundan əlavə, davam edən təcrübələr zamanı hüceyrələrin real vaxt görüntüləməsini apara bilməməsi praktik bir çətinlik yaradır, çünki toksiklik tədqiqatları zamanı hüceyrə morfologiyasının vizual qiymətləndirilməsi çox vaxt vacibdir.”

Texas A&M Baytarlıq Təbabəti və Biotibbi Elmlər Kollecinin professoru Rusyn bildirib ki , “Xərc və məhsuldarlığa əlavə olaraq, bütün orqan-çip cihazları hələ insan toxumalarının tam mürəkkəbliyinə nail ola bilməyib. İmmun sistemlərinin daxil edilməsi və həmçinin müxtəlif fərdlərin hüceyrələrinin sınaqdan keçirilməsi biotibbi mühəndisliyin həll etməli olduğu növbəti sərhəddir.”

Nəhayət, yeni sistemin mürəkkəbliyi o deməkdir ki, genişmiqyaslı dərman testləri üçün istifadə edilməzdən və tənzimləyici orqanlar tərəfindən məqbul hesab ediləcək məlumatların yaradılmasından əvvəl onun avtomatlaşdırılması və standartlaşdırılması lazımdır.

Gələcək tədqiqatlar üçün istiqamətlər

Gələcəkdə, qaraciyər-çip texnologiyalarını daha tam təsdiqləmək üçün komanda, xüsusilə daha mürəkkəb və ya gecikmiş qaraciyər toksikliyi ilə əlaqəli olan əlavə dərmanları əhatə etmək üçün tədqiqatlarını genişləndirməyi planlaşdırır. Həmçinin, PhysioMimix LC 12 kimi qabaqcıl sistemlərin dərmanların hazırlanması zamanı təhlükəsizlik qiymətləndirmələrini gücləndirmək üçün digər in vitro modellərlə necə inteqrasiya oluna biləcəyini araşdırmağı hədəfləyir.

Bundan əlavə, komanda bu çip üzərində orqan cihazlarını qabaqcıl molekulyar analiz alətləri ilə birləşdirmək üzərində işləyir. Alimlər onları gen aktivliyini, zülalları və metabolik dəyişiklikləri ölçən texnologiyalarla birləşdirməklə dərmanların qaraciyərə necə potensial zərər verə biləcəyini daha aydın şəkildə anlamağı hədəfləyirlər.

Bu boru kəmərləri molekulyar dəyişiklikləri funksional qaraciyər nəticələri ilə əlaqələndirməyə və daha proqnozlaşdırıcı, fərdiləşdirilmiş və mexaniki cəhətdən məlumatlandırılmış dərman testlərini dəstəkləməyə kömək edəcəkdir.

Negi bildirib ki, “Əlavə tədqiqat və tənzimləyici qiymətləndirməyə hələ də ehtiyac olsa da, bu tədqiqat daha proqnozlaşdırıcı, insanlarla əlaqəli dərman testlərinə doğru mühüm bir addımdır. Davamlı inkişaf və validasiya ilə MPS sistemləri, o cümlədən PhysioMimix LC12 qaraciyər-çip sistemi, gələcək dərmanların həm insanlar, həm də heyvanlar üçün daha təhlükəsiz edilməsində əsas rol oynaya bilər.”

Nəşr detalları

Chander K. Negi və digərləri, Qaraciyər Mikrofizioloji Sistemində Növlərə Xas Hepatosit Funksiyasının və Dərman Təsirlərinin Müqayisəli Təhlili PhysioMimix LC12 və 96-Quyu Plitələri, ACS Farmakologiyası və Translyasiya Elmi (2025). DOI: 10.1021/acsptsci.5c00554

Jurnal məlumatları: ACS Farmakologiya və Tərcümə Elmi 

Klinik kateqoriyalar

Klinik farmakologiyaQastroenterologiyaLaboratoriya təbabətiTexas A&M Universiteti tərəfindən təmin edilir