Melissa Rohman, Şimal-Qərb Universiteti

Gaby Clark tərəfindən redaktə edilmişdir , Andrew Zinin tərəfindən nəzərdən keçirilmişdir

 Redaktorların qeydləriSilikonda AlphaFold3 istifadə edərək PKD2 C632R kanalları yığılmışdır. Solda, Homotetramer kimi AlphaFold3 istifadə edərək modelləşdirilmiş PKD2 C632R kanalı (qalıqlar 180-dən 925-ə qədər) (modellər 1-dən 3-ə qədər). Sağ və Aşağı əlavələr, WT PKD2 cryo-EM strukturunun (PDB 5T4D) struktur düzülüşü və 1 və 41 modellərinin C632R və Y616 yan zəncirləri arasında sterik toqquşmaları vurğulayan xarici məsamə spiralları və S5 interfeysinin görünüşü ilə AlphaFold3 modelləri (18, 2). Kredit: Milli Elmlər Akademiyasının Materialları (2025). DOI: 10.1073/pnas.2421362122

Ph.D., farmakologiya üzrə dosenti Paul DeCaen-in rəhbərlik etdiyi bu yaxınlarda aparılan tədqiqat, Proceedings of the National Academy of Sciences jurnalında dərc edilən tapıntılara əsasən, PKD2 genindəki genetik mutasiyaların polikistik böyrək xəstəliyinin ən çox yayılmış formasına səbəb olan yeni molekulyar mexanizmləri müəyyən edib .

PKD2, bədəndə elektrolit və maye balansına nail olmağa kömək edən böyrək toplama kanallarını, bir sıra boru və kanalları əhatə edən hüceyrələrin əsas kirpiklərində lokallaşdırılmış bir ion kanalını kodlayır. PKD2-də həm irsi, həm də qazanılmış mutasiyaların böyrək çatışmazlığına və digər ciddi fəsadlara səbəb ola bilən böyrəklərdə maye ilə dolu kistlərin böyüməsi ilə xarakterizə olunan autosomal dominant polikistik böyrək xəstəliyinə (ADPKD) səbəb olduğu bilinir .

Milli Diabet və Həzm və Böyrək Xəstəlikləri İnstitutunun məlumatına görə, hər 1000 nəfərdən birində ADPKD inkişaf edəcək və xəstələrin 95%-dən çoxu PKD1 və ya PKD2-də xəstəliyə səbəb olan genetik variantları daşıyır. Bununla belə, bu xəstəliyə səbəb olan variantları hədəfləyən mövcud müalicələr yoxdur.

“20 ildən artıqdır ki, biz müəyyən genetik mutasiyaların bu xəstəliyə səbəb olduğunu bilirik , lakin hələ də təsirlənmiş fərdlərdə kist əmələ gəlməsinin qarşısını ala biləcək bir dərmanımız yoxdur. Terapevtik inkişafa doğru ilk addım olaraq, mən bu mutasiyaların molekulyar səviyyədə ion kanalını həm quruluşu, həm də funksiyası baxımından necə dəyişdirdiyini anlamağa başladım” dedi DeCaen.

Xəstəliyə səbəb olan bu genetik variantları daha yaxşı xarakterizə etmək üçün DeCaen və komandası PKD2 mutasiyalarını ifadə edən ADPKD hüceyrələrini öyrənmək üçün birbaşa kirpiklərin elektrofiziologiyası, kriogen elektron mikroskopiyası (kriyo-EM) və super rezolyusiyaya malik görüntüləmə daxil olmaqla yanaşmaların birləşməsindən istifadə etdilər .ADPKD-yə səbəb olan PKD2 səhv variantlarının Cryo-EM struktur təyini və onların kanal montajına təsiri. Kredit: Milli Elmlər Akademiyasının Materialları (2025). DOI: 10.1073/pnas.2421362122

Onlar PKD2-nin məsamə spiralında yerləşən və zülalların və digər əsas molekulların hüceyrəyə və hüceyrədən daşınmasına kömək edən ion kanalının funksiyasında, yığılmasında və kirpiklərin daşınmasında qüsurlara səbəb olan üç germline missense variantını kəşf etdilər – C632R, F629S və R638C.

“Hər üç mutasiya kanalın eyni yerində təsir göstərsə də, unikal və gözlənilməz təsirlərə malikdir” dedi DeCaen.

DeCaen-ə görə, F629S və R638C mutasiyaları PKD2-nin ionları kirpiklərin içərisinə və xaricə səmərəli şəkildə hərəkət etdirmə qabiliyyətini zəiflətsə də, C632R mutasiyası kanal zülalını tamamilə səhv qatlayır və nəticədə funksiyanın tamamilə itirilməsi ilə nəticələnir.

DeCaen, tapıntıların hər bir fərdi xəstə üçün spesifik genotipinə görə uyğunlaşdırılmış yeni hədəflənmiş terapevtiklərin inkişafını məlumatlandırma potensialına sahib olduğunu söylədi.

“Tədqiqatımız göstərir ki, kanalların yanlış qatlanmasını düzəldən bir dərman C632R mutasiyası olan xəstələr üçün ən təsirli olacaq – buna molekulyar “düzəldici” deyilir, kistik fibroz kimi şərtləri müalicə etmək üçün uğurla istifadə olunan bir strategiya.

“Digər tərəfdən, F629S və ya R638C mutasiyaları olan xəstələr kanal funksiyasını bərpa edən terapevtik vasitələrlə müalicə edilə bilər – bu, ürək aritmiyalarını və digər ion kanalı xəstəliklərini idarə etmək üçün uğurla istifadə edilən bir kanal “modulyatoru” adlanır” dedi DeCaen.

Daha çox məlumat: Orhi Esarte Palomero və digərləri, Polikistin məsamə spiralındakı patogen variantlar kanal disfunksiyasının fərqli formalarına səbəb olur, Milli Elmlər Akademiyasının əsərləri (2025). DOI: 10.1073/pnas.2421362122

Jurnal məlumatı: Milli Elmlər Akademiyasının Materialları Şimal-Qərb Universiteti tərəfindən təmin edilmişdir