Texas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzi tərəfindən

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

BCL2 inhibisiyasına qarşı müqavimətdə MCL1-in rolu. Mənbə: Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-74691-9

Texas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzinin tədqiqatçıları tərəfindən aparılan yeni bir araşdırma, müalicəyə davamlı inkişaf etmiş melanoma üçün nəticələri yaxşılaşdırmaq üçün spesifik şiş biologiyasına əsaslanan dərman kombinasiyalarını uyğunlaşdırmağın bir yolunu müəyyən etdi.

Müalicəyə davamlı şişləri olan xəstələrin klinikayaqədərki modellərində, standart BRAF və MEK inhibitorlarının BCL2 ailəsindəki zülalları bloklayan bir dərmanla birləşdirilməsi, şiş böyüməsini sürətləndirən zülalların molekulyar olaraq təyin olunmuş alt qrupunda şiş reqressiyasına səbəb oldu və bu da biomarkerlə idarə olunan terapiyaya doğru bir yol olduğunu göstərir.

Nature Communications jurnalında dərc olunmuş tədqiqata Melanoma Tibbi Onkologiyası və Translyasiya Molekulyar Patologiyası üzrə dosent, fəlsəfə doktoru Vaşişt Qopal Yennu Nanda rəhbərlik edib və baş müəllif, tibb elmləri doktoru, Melanoma Tibbi Onkologiyası kafedrasının müdiri Michael A. Davies ilə əməkdaşlıq edib.

Yennu Nanda bildirib ki, “Hədəfli terapiya melanoma böyüməsini idarə edən əsas siqnalı dayandırmaqla işləyir, lakin şişlərdə tez-tez onları canlı saxlayan ehtiyat sistemlər olur. Bir şişin sağ qalması üçün hansı zülala etibar etdiyini müəyyən etməklə, xəstələri onların spesifik şiş biologiyasına uyğunlaşdırılmış dərman kombinasiyaları ilə uyğunlaşdıra bilərik.”

Müqavimət sağ qalma zülallarına işarə edir

Bütün melanomaların təxminən yarısında nəzarətsiz şiş böyüməsinə səbəb olan BRAF genində mutasiya var. Təxminən on ildir ki, bu xəstələr üçün standart müalicə BRAF və MEK inhibitorlarının kombinasiyası olub və bu, əvvəlcə əksər xəstələr üçün işləyir. Lakin, xəstələrin təxminən 80%-də iki il ərzində qazanılmış müqavimət və xəstəliyin irəliləməsi inkişaf edir ki, bu da potensial olaraq BCL2 ailəsində müəyyən zülalların artması ilə əlaqədardır.

Xərçəng hüceyrələri tez-tez BCL2 ailəsində – adətən BCL2, BCL-xL və MCL1 – “sağ qalma zülalları”nın istehsalını artırmaqla terapiyadan yayınırlar. Tədqiqatçılar melanoma şişlərinin bu zülalların digər xərçəng növləri ilə müqayisədə qeyri-adi dərəcədə yüksək səviyyədə olduğunu və BRAF-MEK inhibitor terapiyalarından sonra xəstələrdə BCL2 səviyyələrinin artdığını və bu da müalicəyə müqavimət göstərə biləcəyini təsdiqlədilər.

Fərqli şişlər, fərqli zəifliklər

Standart terapiyaya qarşı qazanılmış müqaviməti olan melanomalardan qurulmuş xəstədən əldə edilən ksenotransplantasiya (PDX) modellərinin böyük bir kolleksiyasından istifadə edərək, tədqiqatçılar standart iki dərmanlı rejimə BCL2 inhibitorunun (navitoklaks və ya venetoklaks) əlavə edilməsini sınaqdan keçirdilər. Onlar əvvəllər müqavimətli şişlərin bir alt qrupunun bu modellərdə yeni kombinasiya ilə gerilədiyini aşkar etdilər.

BCL2-nin yüksək başlanğıc səviyyələrinə malik şişlər reaksiya verməyə meylli idilər, yüksək başlanğıc MCL1 ifadəsinə malik şişlər isə müqavimət göstərməyə meylli idilər. MCL1-in rolunu təsdiqləmək üçün tədqiqatçılar şiş hüceyrələrində onun səviyyəsini süni şəkildə artırdılar ki, bu da üçqat kombinasiyaya müqavimət yaratdı.

MCL1-i həddindən artıq istehsal edən şişlər üçün komanda BRAF-MEK inhibitorlarını AZD5991 adlı eksperimental MCL1 inhibitoru ilə birləşdirərək alternativ bir rejim sınaqdan keçirdi. Yüksək MCL1 PDX modelində bu kombinasiya təcrübənin sonunda aşkar edilə bilən şişlər olmadan tam şiş reqressiyası yaratdı.

Gözlənilməz ürək qorunması

MCL1 inhibitorları əvvəllər şiş əleyhinə aktivlik nümayiş etdirmiş, lakin erkən klinik sınaqlarda ürəklə əlaqəli yan təsirlərlə əlaqələndirilmiş və bu da bir neçə tədqiqatın dayandırılmasına və ya dayandırılmasına səbəb olmuşdur. Bu tədqiqatda BRAF-MEK inhibitorlarının əlavə edilməsi ürək hüceyrələrini MCL1 inhibitorunun zərərli təsirlərindən qoruduğu ortaya çıxmışdır.

Laboratoriya modellərində təkbaşına MCL1 inhibitoru ürək hüceyrələrinin enerji istehsalını pozdu və zədələnmə əlamətlərinə səbəb oldu. BRAF və MEK inhibitorlarının əlavə edilməsi bu təsirləri əsasən geri qaytardı, potensial olaraq MEK inhibitorunun MCL1 inhibitorlarının əks halda pozduğu ürək hüceyrələrində enerji istehsalını bərpa etməyə kömək etməsi ilə əlaqədardır. Bu qoruyucu təsirin xəstələrə təsir edib-etmədiyini müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlara ehtiyac var.

Deyvis bildirib ki, “Bu dərmanların birləşdirilməsinin MCL1 inhibitorlarının toksikliyini azaldacağını gözləmirdik. Əgər bu tapıntı klinik sınaqlarda təsdiqlənərsə, inkişaf yolunda çətinlik çəkən bir dərman sinfinə ikinci bir həyat verə bilər. Bu, həmçinin ən təsirli kombinasiyaların sağlam toxumaları qoruyarkən xərçəngi aradan qaldıran kombinasiyalar olduğunu təsdiqləyir.”

Klinik sınaq üçün ipucları

Bu tapıntılar, xəstələri şiş BCL2 və MCL1 ifadəsinə əsaslanan dərman kombinasiyaları ilə uyğunlaşdıran biomarkerlə idarə olunan klinik sınaqların dizaynını dəstəkləyir. Bu tədqiqatı davam etdirmək üçün komanda, MCL1 ifadəsinin klinik cavabı proqnozlaşdırıb-pozmadığını müəyyən etmək üçün BRAF-mutant melanoma xəstələrində dabrafenib, trametinib və navitoklaksın bu yaxınlarda təsadüfi olaraq aparılan 2-ci Faza klinik sınaqlarından nümunələri təhlil edir.

BRAF-MEK inhibitoru və MCL1 inhibitor kombinasiyalarının xəstələrdə qiymətləndirilməsindən əvvəl təhlükəsizliyini qiymətləndirmək üçün əlavə klinik öncəsi və translyasiya tədqiqatları tələb olunacaq.

Yennu Nanda bildirib ki, “Melanoması standart terapiyalara cavab verməyi dayandıran xəstələrin hazırda çox az effektiv müalicə variantı var. Bizim tapıntılarımız klinisyenləri hər bir fərdin şişlərinə uyğunlaşdırılmış kombinasiyalara yönəltməklə bu xəstələr üçün bu vacib ehtiyacı ödəməyə kömək edə bilər.”

Nəşr detalları

Vashisht Gopal YN və digərləri, BCL2 ailəsi zülallarının fərdiləşdirilmiş hədəflənməsi preklinik melanomada BRAF-MEK inhibitorlarına qarşı qazanılmış müqaviməti aradan qaldırır, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-74691-9

Jurnal məlumatları: Nature Communications 

Əsas tibbi anlayışlar

navitoklaks

Klinik kateqoriyalar

OnkologiyaKlinik farmakologiyaTexas Universitetinin MD Anderson Xərçəng Mərkəzi tərəfindən təmin edilir