Pensilvaniya Universiteti tərəfindən

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Bu diaqram ən yaxşı performans göstərən lipidin quruluşunun və lipid nanopartikülündəki yerinin yaxından çəkilmiş görüntüsünü göstərir. Müəllif: Mitchell Lab, Penn Engineering

COVID-19 peyvəndi kimi mRNA peyvəndlərinin ən çox yayılmış yan təsirləri hamıya məlumdur: ağrı, yüngül qızdırma və ümumi halsızlıq. Adətən bir neçə gün ərzində aradan qalxan bu simptomlar immun sisteminin aktivləşməsinin təbii nəticəsidir. Bəs bunlardan qaçınmaq mümkün olsaydı necə olardı?

Pensilvaniya Universitetinin tədqiqatçıları ” Nature Materials” kitabında mRNA əsaslı COVID-19 peyvəndləri üçün çatdırılma vasitəsi olan lipid nanopartiküllərini (LNP) insan hüceyrələri və siçan modellərinin klinik öncəsi sınaqlarında peyvəndin ümumi yan təsirlərini azaltmaqla yanaşı, aparıcı, kommersiya baxımından mövcud formulalardan daha yaxşı performans göstərmək üçün necə modifikasiya etdiklərini təsvir edirlər.

Tədqiqatçılar LNP-lərin əsas hissəsi olan ionlaşa bilən lipidin strukturunu dəyişdirməklə əsas immun hüceyrələrinin metabolizmasını gücləndirdilər və bədənin müdafiəsini gücləndirmək üçün lazım olan enerjini təmin etdilər, eyni zamanda tez-tez qızdırma və yorğunluğa səbəb olan iltihab siqnallarını azaltdılar. Kimyəvi tənzimləmə həmçinin nanopartikulların limfa düyünləri kimi immun orqanlarına hədəfə çatdırılmasını artırdı.

Biomühəndislik üzrə dosent (BE) və tədqiqatın baş müəllifi Maykl J. Mitçell deyir: “Bu, erkən addımdır, lakin daha güclü və daha yaxşı tolere edilən yeni nəsil mRNA peyvəndlərinə qapı açır. Effektivlik və yan təsirlər arasında güzəşt qəbul etmək əvəzinə, kimyanın hər ikisini yaxşılaşdırmağa kömək edə biləcəyini görməyə başlayırıq.”

Çatdırılma vasitəsindən daha çox

Tarixən LNP-lər əsasən genetik təlimatları və digər terapevtik yükləri hüceyrələrə daşıyan çatdırılma vasitələri kimi qəbul edilmişdir. Lakin Penn tədqiqatçılarının ilk dəfə nümayiş etdirdiyi kimi, LNP-lər mRNA peyvəndlərinin effektivliyini artırmaq üçün immun hüceyrələrinin metabolizmasını da dəyişdirə bilər.

“Biz standart lipid reseptini yeni bir inqrediyent əlavə etməklə dəyişdirdik”, – deyə BE-də postdoktorluq tədqiqatçısı və tədqiqatın həmmüəllifi Dongyoon Kim bildirib. O, imidoester çarpaz bağlayıcılarına , yəni birləşdirici qabiliyyəti ionlaşa bilən lipid strukturlarının mümkün diapazonunu genişləndirən kimyəvi qruplara istinad edir.

Kimyəvi quruluşuna görə ən yaxşı performans göstərən C12-2aN lipid, peyvənd vurulduqdan sonra immun sisteminə hansı viruslara və ya patogenlərə hücum etməli olduğunu öyrətməkdə mühüm rol oynayan dendritik hüceyrələrin metabolizmasını gücləndirdi.

Kim əlavə edir ki, “Bu immun hüceyrələri mühərriklər kimi fəaliyyət göstərir. Onlar təhlükə və ya virus aşkar etdikdə və sürətləri “müdafiə” rejiminə keçirməli olduqda, yanacaq mənbəyini dəyişirlər, yəni istifadə etdikləri enerji növünü dəyişirlər.”

Həm insan dendritik hüceyrələrində, həm də siçan modellərində C12-2aN ilə qurulmuş LNP-lər, şəkər qlükozasını metabolizə edən sürətli enerji istehsalı forması olan qlikolizdə iştirak edən genlərin ifadəsini artırdı. Müalicə olunmuş hüceyrələrdə həmçinin intensiv məşq zamanı əzələlərdə toplanan eyni birləşmə olan laktatın istehsalında artım müşahidə edildi.

Ən əsası, metabolik artım peyvəndin performansında heç bir itki olmadan baş verdi: mRNA əsaslı COVID-19 peyvəndinin siçan modelində yenidən işlənmiş lipid FDA tərəfindən təsdiqlənmiş formulalarla eyni səviyyədə işlədi.

Kim deyir: “Bu, birdən çox funksiyaya malik LNP-lər yarada biləcəyimizi göstərir. Düzgün tərkib hissələri ilə bu hissəciklər eyni zamanda mRNT yükünü çatdıra və immun hüceyrə metabolizmasını tənzimləyə bilər.”

Gündəlik məlumat üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosdakı ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz bülletenimizə abunə olun və vacib olan nailiyyətlər, innovasiyalar və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniliklərdən xəbərdar olun .

İltihabi simptomların azaldılması

Adətən, peyvənd daxilində daha güclü immun aktivləşməsi müəyyən xərclərlə müşayiət olunur. İmmun hüceyrələri özlərini patogeni müəyyən etməyi və ya aktiv infeksiya ilə mübarizə aparmaq üçün hərəkətə keçməyi öyrəndikcə, bədənin reaksiyasını əlaqələndirməyə kömək edən iltihab molekullarını ifraz edirlər, lakin bu, həm də qızdırma və yorğunluğa səbəb ola bilər. Yeni lipid bu nümunəni pozur.

Mitchell Laboratoriyasının doktorantı və tədqiqatın həmmüəllifi Amanda Murray deyir: “Bu lipidlər immun sistemini daha çox nəzarət altında və immun hüceyrələri ilə məhdudlaşan şəkildə aktivləşdirir”.

“Dendritik hüceyrələr, peyvənddən sonra normalda yaşadığımız geniş yayılmış iltihab səviyyəsini tetiklemeden qoruyucu peyvənd reaksiyasını yaratmaq üçün lazım olan enerjini alırlar. Bu iltihab qızdırma və əzələ ağrıları kimi ümumi simptomlara səbəb olur.”

FDA tərəfindən təsdiqlənmiş ionlaşa bilən lipidlə müqayisədə, C12-2aN ilə qurulmuş LNP-lər insan hüceyrələrində və siçanlarda sistemik iltihabla əlaqəli genlərin ifadəsini və siçanların qan dövranında iltihab markerlərinin səviyyəsini azaltmışdır. Yenidən işlənmiş lipid qəbul edən siçanlarda standart lipidlə müalicə olunanlara nisbətən bədən istiliyində daha kiçik artımlar müşahidə edilmişdir.

Murray əlavə edir ki, “İmmunitet sisteminin aktivləşdirilməsi effektiv peyvənd üçün vacibdir. Lakin yeni lipidin metabolik sürətlənməsi sayəsində bu aktivləşmə insanların peyvənd almaqdan şikayətlənməsinə səbəb olan adi yan təsirlər olmadan əldə edilə bilər.”

Təkmilləşdirilmiş hədəfləmə və çatdırılma

LNP-lər üçün çətinliklərdən biri hədəfdən kənar çatdırılmadır. Magistraldan səhv çıxışa çıxan çatdırılma yük maşınları kimi, nanopartiküllər də tez-tez immun hüceyrələrinin bədənin peyvənd reaksiyasını əlaqələndirdiyi limfoid orqanlarda deyil, qaraciyərdə toplanır. Lakin C12-2aN lipidi ilə dendritik hüceyrə metabolizmasını artıran və sistemik iltihabı azaldan eyni kimyəvi dəyişikliklər LNP-lərin hədəfə çatdırılmasını da artırdı.

FDA tərəfindən təsdiqlənmiş formula ilə müqayisədə, yenidən dizayn edilmiş LNP-lər qaraciyərə nisbətən limfa düyünlərinə üç dəfədən çox mRNT çatdırdı.

Kim qeyd edir ki, “Yeni maddələr müsbət yük verirdi. Görünür, bu, hissəciklərin toxumalar və zülallarla qarşılıqlı təsirinə təsir göstərib və onları daha tez-tez düzgün istiqamətə yönəltməyə kömək edib.”

Gələcək istiqamətlər

Bu tədqiqat dendritik hüceyrələrə yönəlsə də, tədqiqatçılar həmçinin lipid kimyasındakı dəyişikliklərin digər immun hüceyrə növlərində qlikolizi təşviq etdiyini aşkar etdilər ki, bu da mühəndislik yolu ilə ionlaşa bilən lipidlərin xərçəng, autoimmunitet və digər immun vasitəçiliyi ilə yaranan xəstəliklər də daxil olmaqla digər xəstəliklərdə immun hüceyrə metabolizmasını tənzimləməyə kömək edə biləcəyini göstərir.

Mitçell deyir: “Bu tədqiqat göstərir ki, lipid kimyasının rasional şəkildə dizayn edilməsi bizə çatdırılmanı yaxşılaşdırmaqdan daha çox şey etməyə imkan verir. Biz immun hüceyrə metabolizmasını qəsdən formalaşdırmağa başlaya bilərik və bununla da immun mühəndisliyi üçün peyvəndlərdən kənarda yeni yollar aça bilərik.”