Brayan Foli, Çikaqo Universiteti tərəfindən

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Qrafik xülasə. Müəllif: Amerika Kimya Cəmiyyətinin Jurnalı (2026). DOI: 10.1021/jacs.6c00146

İnsan bədənində sağlamlıq və ağır xəstəlik arasındakı sərhəd mikroskopik ola bilər. Onilliklərdir ki, molekulyar alimlər məyusedici bir bioloji reallıqla mübarizə aparırlar: Dağıdıcı xəstəliklərə səbəb olan zülallar çox vaxt bizi yaşadan zülallarla demək olar ki, eyni görünür.

“Sağlam zülal ilə sağlam olmayan zülal arasındakı fərq yalnız bir neçə amin turşusu və ya tikinti bloku ilə bağlı ola bilər”, – deyə Çikaqo Universitetindən molekulyar mühəndislik, kimya və biokimya üzrə nadir üçlü ixtisası bitirdikdən sonra bakalavr dərəcəsini alan Coşua Piksli izah edir.

Bu ifrat oxşarlıq hədəf terapevtik vasitələrin dizaynını olduqca çətinləşdirir.

Pixley qeyd edir ki, “Spesifik zülalların disrequlyasiyası və funksiyasının pozulması ilə nəticələnən bir çox xəstəlik, xərçəng və neyrodegenerativ xəstəliklər mövcuddur ki, bunların çoxunu birbaşa hədəfə ala bilmirik, çünki onları ölçmək, təmizləmək və ya onlarla qarşılıqlı əlaqədə olmaq üçün yollarımız yoxdur”.

Mədəaltı vəzi xərçənglərinin 90%-dən çoxunda disrequlyasiyaya uğrayan RAS zülal ailəsini nəzərdən keçirək. Bu ailənin iki üzvü, HRAS və KRAS, eyni ardıcıllığın 94%-ni paylaşır və bu da RAS üzvlərindən birinə selektiv şəkildə dərman verilməsini, lakin digərinin normal fəaliyyətinə mane olmamasını çətin biofiziki problemə çevirir.

İndi isə, Çikaqo Universitetinin professoru Brayan Dikinsonun laboratoriyasında hazırlanmış irəliləyişli bir platforma güclü bir irəliləyiş yolu təklif edir. PNAS -da dərc olunmuş bir məqalədə həmmüəlliflər Pixley və postdoktoral alim Metyu Staylz , demək olar ki, eyni əkizlərindən tamamilə qaçınmaqla, yüksək spesifik zülal qarşılıqlı təsir göstərən tərəfdaşları və ya “bağlayıcıları” sürətlə inkişaf etdirə bilən bir texnologiya olan “PANCS-spec-Binders”in yaradılmasını ətraflı izah edirlər.Brayan Dikinson Laboratoriyasının tədqiqatçısı Coşua Piksli. Müəllif: Coşua Piksli

Kəşf zaman xəttini sürətləndirmək

Ənənəvi olaraq, 94% ardıcıllıq eyniliyini paylaşan iki zülalı ayırd etmək üçün molekulyar bağlayıcı tapmaq aylarla davam edən intensiv və dərin laboratoriya işi tələb edir. RAS zülal ailəsində bu kiçik 6% fərq tamamilə fərqli klinik profillərə malikdir: KRAS pankreas xərçəngində iştirak edir, HRAS isə sidik kisəsi, baş və boyun xərçənglərində mürəkkəb qarşılıqlı təsirləri idarə edir.

Həmmüəlliflərin irəliləyişi, zülal spesifikliyini inkişaf etdirmək üçün Fage ilə Dəstəklənən Davamlı Təkamüldən (PACE) istifadə edən keçmiş Dikinson laboratoriyası aspirantı Viktoriya Kokran Senin eLife -da dərc olunmuş fundamental məqaləsinə əsaslanır . Eynilə, Kevan Şokatın UCSF-dəki qabaqcıl RAS hədəfləmə işindən ilhamlanan UChicago komandası bu sərhədləri daha da genişləndirməyə çalışdı.

Onlar 10 milyarddan çox potensial bağlayıcı tərəfdaşı ehtiva edən nəhəng sintetik kitabxana ilə təchiz edilmiş platforma olan PANCS-spec-Binders hazırladılar. Bu geniş hovuzu sürətlə yoxlamaq üçün sistem bir neçə gün ərzində funksional variantları seçmək üçün aktiv bakteriofaq replikasiyasından istifadə edir. Daha sonra təcrid olunmuş bağlayıcılar ənənəvi zülal təmizlənməsi maneələrini tamamilə aradan qaldıraraq uğurlu molekulyar qarşılıqlı təsir zamanı fiziki olaraq parlayan bakteriya ştammları istifadə edilərək təsdiqlənir.

Pixley deyir ki, “Əlaqəli tərəfdaş tapmaq istədiyiniz bir protein ideyasından tamamilə işlək və cəmi bir neçə həftə ərzində istifadəyə hazır olan bir şeyə keçə bilərsiniz”.

Laboratoriya, Amerika Kimya Cəmiyyətinin Jurnalında dərc olunmuş eyni vaxtda aparılan bir araşdırmada bu ekosistemin nə qədər çevik olduğunu dəqiq şəkildə sübut etdi .

Çikaqodakı UCicago xərçəng laboratoriyası ilə əməkdaşlıq edən tədqiqatçılar, xarakterik olmayan protein identifikatorlarını almaqdan cəmi 26 gün ərzində mini-zülal parçalayıcıları üçün optimallaşdırılmış tam funksional bağlayıcıları çatdırmağa keçdilər ki, bu da ənənəvi olaraq standart üsullardan istifadə edərək altı aydan on iki aya qədər davam edəcək bir iş axınıdır.

Gündəlik məlumat üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosdakı ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz bülletenimizə abunə olun və vacib olan nailiyyətlər, innovasiyalar və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniliklərdən xəbərdar olun .

Süni intellektlə bağlı kor nöqtənin aşkarlanması

Bu platformaya gedən yol təxminən bir illik gərgin sınaq və səhvlərlə müəyyən edildi. İnkişaf zamanı tədqiqat qrupu yeni kəşf etdikləri bağlayıcının KRAS üzərində HRAS üçün niyə bu qədər qüsursuz və misli görünməmiş selektivlik nümayiş etdirdiyini anlamağa çalışarkən böyük bir bioloji sürprizlə qarşılaşdı. Ənənəvi struktur linzalardan baxdıqda, mexanizm tamamilə gizli qaldı.

Bu kəşf sirrin hədəf zülalın çox elastik və tez-tez nəzərdən qaçırılan bir bölgəsində olduğunu ortaya qoydu. Pikslinin qeyd etdiyi kimi, “Zülalın çox elastik olan, çox tez-tez öyrənilməyən hissəsindəki tək bir amin turşusu, cəmi bir neçə atom, gördüyümüz selektivliyin əsas hərəkətverici qüvvəsi idi. Və bu, həqiqətən də bizim tərəfimizdən təəccüblü bir kəşf idi.”

Bu tapıntı qrup tərəfindən istifadə edilən müasir hesablama modellərində kritik bir kor nöqtəni ortaya qoydu. Diqqətəlayiq haldır ki, sənayedə aparıcı süni intellekt zülal proqnozlaşdırma vasitəsi olan AlphaFold bu vacib qarşılıqlı təsiri proqnozlaşdıra bilmədi. Hətta yeni AlphaFold 3 ilə aparılan canlı sınaqlar belə bu mürəkkəb, çevik zülal səthlərinin proqnozlaşdırılmasında uzun müddət davam edən boşluqları aşkar etdi.

Kəşflərini qəti şəkildə təsdiqləmək üçün komanda, HRAS hədəfinə bağlanmış orijinal qeyri-spesifik bağlayıcının aydın vizual təsdiqini əldə etmək üçün qabaqcıl sinxrotron kristalloqrafik məlumatlardan istifadə edərək Argonne Milli Laboratoriyası ilə əməkdaşlıq etdi.

Nəticə etibarilə, bu kəşf müasir struktur biologiyasında həyati bir həqiqəti vurğulayır: Hətta ən mürəkkəb proqnozlaşdırıcı süni intellekt modelləri belə hələ də ciddi, real dünya eksperimental təsdiqlənməsini tələb edir.

Yeni qaynar nöqtələrin xəritələşdirilməsi

Məlum xərçəng zülallarını hədəf almaqdan əlavə, platforma tamamilə yeni dərman hədəflərini xəritələşdirmək üçün “çıxarış” adlanan bir qabiliyyətdən istifadə edir. Artıq məlum qarşılıqlı təsir sahələrini qoruyan bağlayıcıları çıxarmaqla tədqiqatçılar xarakterik olmayan struktur zəifliklərini və ya “qaynar nöqtələri” aşkar edə bilərlər.

Komanda bunu LC3B zülalı ilə uğurla nümayiş etdirdi. Bu strategiya nəticədə fosforlaşma və ya qlikozilləşmə kimi incə posttranslyasiya dəyişikliklərini hədəf almağa kömək edə bilər.

Öz divarlarından kənara çıxan bu addım komandaya dərin bir elmi aydınlıq anı qazandırdı.

“Laboratoriyanın içərisində bəzən bir az əks-səda kamerası ola bilər… Amma [sinxrotron] komandası ilə ilk görüş və onların da bu problemi həll etməyimizə kömək etməkdən həyəcanlandıqlarını eşitmək, üzərində işlədiyimiz işin təsirli olduğunu təsdiqlədi”, Piksli xatırlayır.

Yüksək qətnaməli struktur məlumatları artıq açıq mənbəli Zülal Məlumat Bankına göndərilir və tezliklə kəşflərini dünya miqyasında xərçəng tədqiqatçıları üçün sərbəst şəkildə əldə edə biləcək.

İnnovasiya mədəniyyəti

Platformanın texniki uğurunun arxasında daha dərin bir institusional etimad və məqsədyönlü mentorluq hekayəsi dayanır. Laboratoriyada üç il yarım ərzində Pixley, cəsarətli risklər götürmək üçün lazım olan təhlükəsizlik şəbəkəsini təmin edən Styles-in yaxından rəhbərliyi altında geniş eksperimental çıxılmaz vəziyyətlərdən keçdi.

Piksli düşünür ki, “Brayan və Mettin bu tədqiqatın mümkün olmasında nə qədər vacib olduqlarını kifayət qədər vurğulaya bilmərəm… onlar mənə bir şeyləri sınamağa və risk etməyə imkan verdilər və eyni zamanda işlər uğursuz olduqda mənə dəstək oldular”.

Bu əməkdaşlıq mühiti Piksliyə universitet ekosistemində lider kimi yüksəlməyə də imkan verdi. Üçlü ixtisası ilə yanaşı, o, UChicago-nun iGEM (Beynəlxalq Genetik Mühəndislik Maşını) tədqiqat qrupunun prezidenti vəzifəsində çalışmış və laboratoriya biliklərini yeni bakalavr tələbələrinə ötürmüşdür.

Bu yüksək etimad mədəniyyətinin təsiri genişlənməyə davam edir. Əsas biosensor texnologiyası hazırda universitetin patent boru kəməri vasitəsilə irəliləyir və Styles Cənubi Dakota Dövlət Universitetində müəllim vəzifəsinə keçir.

Bu arada, Pixley kimya və kimyəvi biologiya üzrə doktorluq dərəcəsi almaq üçün Harvard Universitetinin Kristina Vu laboratoriyasına keçib və burada fiziki zülal qarşılıqlı təsirləri haqqındakı anlayışını hesablama süni intellekt modelləri ilə birləşdirməyi planlaşdırır.

Piksli öz səyahətinə nəzər salaraq, bu irəliləyişi Çikaqo Universitetinin tədqiqat icmasının unikal mədəniyyətinin birbaşa sübutu kimi görür. “Edə bildiyim tədqiqatla çox qürur duysam da, bu, şübhəsiz ki, içində olduğum mühitin məhsuludur.”