Anadangəlmə ürək xəstəliyi ən çox yayılmış anadangəlmə qüsurdur və hər il doğulan 100 körpədən 1-də rast gəlinir. Xəstəliyin bir çox səbəbi ola bilər, o cümlədən ürəyin qurulmasında mühüm rol oynayan TBX5 geni ilə bağlı dəyişikliklər. Bəzi hallarda, uşağın valideynlərindən miras qalan iki sağlam nüsxəsi əvəzinə, yalnız bir işləyən TBX5 nüsxəsi olur.

İllərdir ki, tədqiqatçılar yalnız bir nüsxənin funksiyasını itirməsinin, hətta ikinci nüsxə hələ də işləsə belə, ürəyin inkişafına bu qədər böyük təsir göstərə biləcəyini anlamağa çalışırlar.

Gladstone İnstitutundakı tədqiqatçılar indi TBX5-in gen aktivliyini idarə etməkdən başqa daha bir vacib rola malik olduğunu bildirirlər. Bu, ürək hüceyrələrinin düzgün işləməsi üçün lazım olan fiziki üçölçülü quruluşda DNT-ni təşkil etməyə kömək edir. Science jurnalında dərc olunmuş yeni bir araşdırmada alimlər TBX5-in hətta bir nüsxəsinin itirilməsinin bu təşkilatlanmanı poza biləcəyini və ürək hüceyrələrində istifadə edilən digər genin sayını dəyişdirə biləcəyini aşkar ediblər.

Bu tapıntılar genetikada uzun müddətdir davam edən bir sual üzərində düşünmək üçün yeni bir yol təqdim edir: haploinfriendship adlanan bir vəziyyət olan müəyyən genlərin bir nüsxəsinin itirilməsinin inkişaf zamanı ciddi problemlərə səbəb ola biləcəyinin səbəbi.

“TBX5, yalnız bir nüsxə itirildikdə anadangəlmə qüsurlara səbəb olan daha geniş bir gen sinfinin yalnız bir nümunəsidir”, – deyə Qladston Ürək-Damar Xəstəlikləri İnstitutunun direktoru və tədqiqatın baş müəllifi, fəlsəfə doktoru Benoit Bruneau bildirib. “Tapıntılarımızda maraqlı olan odur ki, onlar bir çox fərqli anadangəlmə qüsurların eyni səbəbdən baş verə biləcəyini göstərir: hüceyrənin 3D təlimat kitabçası sadəcə səhv şəkildə qatlanır.”

“Minlərlə fərdi hüceyrədən əldə edilən nəticələri təhlil etmək üçün müxtəlif hesablama modelləri hazırladıq və istifadə etdik”, – deyə tədqiqatın digər aparıcı müəllifi, Qladston Məlumat Elmləri və Biotexnologiya İnstitutunun direktoru, fəlsəfə doktoru Keti Pollard bildirib. “Bu, bizə nəhayət ki, bu bir zülalın itirilməsinin ürəyin DNT strukturunun hər səviyyədə necə dağılmasına səbəb olduğunu görməyə imkan verdi.”

DNT Qatlanması Hüceyrələrin İşinə Necə Kömək Edir

DNT-ni hüceyrəyə yerləşdirmək əlamətdar bir işdir. Bu, kilometrlərlə uzunluğunda təlimat kitabçasını sancağın başına sıxmağa bənzəyir. Lakin DNT təsadüfi şəkildə yığılmır. Hər bir hüceyrə növü öz genetik materialını fərqli üçölçülü bir düzülüşə qatlayır və bu da ürək hüceyrəsinin beyin hüceyrəsindən fərqli təlimatlar dəstinə daxil olmasına imkan verir.

Bu 3D struktur bir neçə təbəqədə düzülmüşdür. Buraya böyük bölmələr (məsələn, təlimatın ayrı qovluqları), domenlər (məsələn, abzaslar) və xromatin ilgəkləri (məsələn, səhifəni iki uzaq cümlənin bir-birinə toxunması üçün qatlamaq) daxildir. Bu ilgəklər gücləndirici adlanan uzaq genetik açarların müəyyən genlərlə fiziki təmas yaratmasına imkan verir. Bu kontaktlar hüceyrələrə lazım olan təlimatları aktivləşdirməyə kömək edir.

Alimlər artıq bilirdilər ki, TBX5 ürək inkişafının əsas tənzimləyicilərindən biridir. Zülal ürək hüceyrələrinin inkişafı və fəaliyyəti üçün tələb olunan bir çox genlərin aktivləşməsinə kömək edir. Bruneau laboratoriyasının əvvəlki tədqiqatları göstərdi ki, TBX5-in bir nüsxəsinin itirilməsi yüzlərlə digər ürəyə xas genin səviyyəsinə təsir göstərir. Hələ də aydın olmayan şey bunun necə baş verməsi idi.

Buna görə də tədqiqatçılar DNT-nin fiziki qatlanmasının ürək hüceyrələrinin davranışına təsir edib-etmədiyini və TBX5-in bu prosesi idarə etməyə kömək edib-etmədiyini müəyyən etməyə çalışdılar.

Ürəyin 3D Genomunun Xəritələşdirilməsi

Tədqiqat aparmaq üçün komanda fərdi hüceyrələrin müxtəlif miqdarda TBX5-ə necə reaksiya verdiyini araşdırmağa imkan verən bir neçə qabaqcıl metodu birləşdirdi. Onlar insan kök hüceyrələrini ürək əzələsi hüceyrələrinə çevirməyə istiqamətləndirdilər. Bəzi hüceyrələr sağlam idi, bəzilərində TBX5-in bir nüsxəsi, digərlərində isə hər iki nüsxəsi yox idi.

Daha sonra alimlər DNT ilgəklərini son dərəcə incə detallarda araşdırmaq üçün yüksək qətnaməli 3D xəritələşdirmədən istifadə etdilər.

Təcrübə minlərlə fərdi hüceyrədən milyonlarla məlumat nöqtəsi əldə etdiyindən, tədqiqatçılar nəhəng məlumat dəstlərini təhlil etmək üçün hesablama modellərinə etibar etdilər.

“İnkişaf etdirdiyimiz xüsusi hesablama yanaşmalarından istifadə edərək, ilk dəfə olaraq TBX5-in itirilməsinin ürəyin 3D DNT təşkilatının tamamilə dağılmasına necə səbəb olduğunu görə bildik”, – tədqiqatın ilk müəllifi və Pollardın laboratoriyasında keçmiş bioinformatika üzrə əməkdaşı, fəlsəfə doktoru Şujen Kuanq deyir. “Təəccüblüdür ki, bu dağılmanın genom təşkilatının hər səviyyəsində – bölmələrdə, domenlərdə və xromatin ilgəklərində baş verdiyini aşkar etdik.”

TBX5 Ürək DNT-si üçün Memar kimi fəaliyyət göstərir

Sağlam kök hüceyrələr ürək əzələ hüceyrələrinə çevrildikcə, tədqiqatçılar genomun təşkilində böyük dəyişikliklər gördülər. Hüceyrələr yetkinləşdikcə DNT-nin böyük hissələri aktiv və qeyri-aktiv vəziyyətlər arasında dəyişdi.

TBX5 bu struktur dəyişikliklərinin mərkəzi təşkilatçısı kimi ortaya çıxdı.

Tədqiqatçılar TBX5-in kohesin adlanan molekulyar mühərrik üçün GPS kimi işlədiyini aşkar etdilər. TBX5, kohesini DNT-də düzgün yerlərə yönəltməyə kömək edir və burada genləri gücləndiriciləri ilə bir araya gətirən xromatin ilgəkləri yaradır.

TBX5 səviyyələri çox aşağı düşdükdə, bu ilgəklər düzgün əmələ gəlmir. DNT səhv qatlanır və ürəyin inkişafında iştirak edən vacib genlər lazım olduqda işə düşə bilmir.

Tədqiqatın ilk müəllifi və Bruneau laboratoriyasında postdoktorantura tədqiqatçısı olan doktor Zoe Grant deyir: “Təəccüblü olan TBX5 miqdarının nə qədər böyük əhəmiyyət kəsb etməsi idi.” “Nə qədər çox TBX5 çıxarsanız, araşdırdığımız genom təşkilatının hər səviyyəsindəki pozuntu bir o qədər pis olardı.”

Nəticələr göstərdi ki, TBX5-in normal miqdarının yarısına qədər azaldılması DNT qatlanmasını pozmaq və birbaşa ürək qüsurlarına səbəb olmaq üçün kifayətdir.

Tədqiqatçılar həmçinin fərdi ürək hüceyrələrinin hamısının TBX5 itkisinə eyni şəkildə reaksiya vermədiyini aşkar etdilər. İki əsas ürək hüceyrəsi növü, qulaqcıq və mədəcik hüceyrələri arasında aydın fərqlər ortaya çıxdı. Eyni tipli fərdi hüceyrələr arasında da variasiya müşahidə edildi.

“Bu, eyni mutasiyaya malik insanların niyə fərqli ürək qüsurlarına sahib ola biləcəyini izah etməyə kömək edə bilər”, – deyə Qrant bildirir.

İnkişaf Xəstəlikləri üçün Daha Geniş Mexanizm

Tapıntılar anadangəlmə ürək xəstəliyi haqqında yeni məlumatlar versə də, tədqiqatçılar eyni əsas mexanizmin digər inkişaf pozğunluqlarında da iştirak edə biləcəyinə inanırlar.

Bruneau deyir: “Biz inanırıq ki, xəstəliyin yeni bir mexanizmini kəşf etmişik. Biz göstərdik ki, hətta tək bir zülalın kiçik bir azalması belə DNT planının səhv qatlanmasına və xəstəliyə səbəb ola bilər. Beləliklə, hazırda genetik mutasiyalara aid edilən bir çox anadangəlmə qüsurlar əslində DNT-nin 3D səhv qatlanmasından qaynaqlana bilər.”

Tapıntılar göstərir ki, bəzi genetik mutasiyalar təkcə fərdi genetik təlimatları dəyişdirməklə deyil, həm də genomun özünün fiziki düzülüşünü pozmaqla xəstəliyə səbəb ola bilər.

Daha sonra, komanda TBX5-in erkən ürək inkişafı zamanı genomu nə vaxt təşkil etməyə başladığını müəyyən etməyi planlaşdırır. Tədqiqatçılar həmçinin anadangəlmə qüsurlarla əlaqəli digər zülalların DNT-ni oxşar şəkildə formalaşdırıb-formalaşdırmadığını öyrənmək istəyirlər.

Tədqiqat haqqında

“İnsan üçölçülü xromatinin ürək xəstəliyi ilə əlaqəli transkripsiya faktoruna dozadan asılı həssaslığı” adlı məqalə 23 iyul 2026-cı ildə Science jurnalında dərc edilmişdir . Müəlliflər Zoe L. Grant, Shuzhen Kuang, Shu Zhang, Abraham J. Horrillo, Zhe Chen, Kavitha S. Rao, Cemre Celen, Vasumathi Kameswaran, Carine Joubran, Deepak Srivastava, Katie Pollard və Gladstone-dan Benoit Bruneau; Pik Ki Lau, Keyi Dong, Bing Yang, Weronika M. Bartosik, Nathan R. Zemke və UC San Diego-dan Bing Ren; və UC San Francisco-dan İrfan S. Kathiriyadır.

İş Milli Səhiyyə İnstitutları (NHLBI U01 HL157989, UM1HG011585, R01 HL155906), Kaliforniya Regenerativ Tibb İnstitutu, Əlavə Venture, Qladston İnstitutları, Roddenberry Fondu, Younger Family Fund, UC San Francisco, Saving tiny Hearts Cəmiyyəti və Milli Elm Fondu tərəfindən dəstəklənib.