Francis Crick İnstitutu tərəfindən

Lisa Lock tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Sentromerləri yaşıl, telomerləri isə qırmızı rənglə vurğulanmış xromosomlar. Müəllif: Tohru Takaki

Hüceyrə hər dəfə DNT-sini kopyalayanda genomun bəzi hissələri zədələnməyə və ya səhvlərə məruz qalır. Molekulyar bioloq Saymon Bolton hüceyrələrin DNT-lərindəki zədəni necə aşkar edib bərpa etməsi və bu proses uğursuz olarsa və ya əsas genlər mutasiyaya uğrayarsa nə baş verəcəyi ilə maraqlanır.

“DNT təmir genlərindəki bir çox mutasiya xərçənglə əlaqələndirilir, lakin müəyyən genetik dəyişikliklərin DNT təmirini necə dəyişdirdiyini çox vaxt bilmirik”, – deyə o bildirir. “ATRX genində də vəziyyət tam olaraq belədir – onun necə işlədiyini bir az bilirik, amma tapmacanın böyük hissələri çatışmır və bu da onun xərçəngdəki rolunu necə başa düşməyimizə təsir edir.”

ATRX mutasiyaları xərçəngdə yarana bilər, eyni zamanda irsi olaraq da keçə bilər və uşaqlıq dövründə böyümənin kritik dövrlərində DNT-nin bərpasının pozulması ilə əlaqəli inkişaf pozğunluğu olan ATRX sindromuna səbəb ola bilər.

ATRX mutasiyalarının hüceyrənin DNT zədələnməsini necə bərpa etməsinin qarşısını ala biləcəyini və bunun xərçəngə və ya ATRX sindromuna necə səbəb ola biləcəyini anlamaq istəyən Boulton komandasının postdoktorantura tədqiqatçısı Sandra Segura-Bayona, ATRX-i hüceyrələrdən çıxarmaq və hüceyrələrin yaşaması üçün hansı digər genlərə ehtiyac duyduğunu araşdırmaq üçün CRISPR gen redaktəsindən istifadə etdi.

Nature Structural & Molecular Biology jurnalında dərc olunmuş yeni bir tədqiqat işində Segura-Bayona, ATRX çatışmazlığı olan hüceyrələrin iki digər protein kompleksindən, CST və 9-1-1-dən asılı hala gəldiyini aşkar etdi. CST DNT zəncirlərinin uclarındakı qoruyucu telomer qapaqlarının çoxalmasına kömək edir və 9-1-1 DNT kopyalamasının əsas yerini, yəni replikasiya çəngəlini dəstəkləyir.

Segura-Bayona deyir ki, “Həm CST, həm də 9-1-1, hüceyrələrə açıq tək zəncirli DNT-ni idarə etməyə kömək etməklə işləyir. Bu DNT parçaları replikasiya səhv gedərsə, toplanır. Telomerlərdə və ya replikasiya çəngəlində uzanan bu tək zəncirli DNT-ni təmizləmək hüceyrələrin sabit genomları qoruması üçün vacibdir.”

Bu tapıntı, komandanı ATRX və CST və ya 9-1-1-in eyni vaxtda çıxarılması hüceyrənin DNT-ni bərpa etmək qabiliyyətinə böyük təsir göstərə biləcəyini düşünməyə vadar etdi.

Ölümcül kombinasiyalar

Segura-Bayona, həqiqətən də, ATRX və CST və ya 9-1-1-in çıxarılmasının hüceyrə üçün ölümcül olduğunu təsdiqlədi. “ATRX və CST-nin yox olması ilə telomerlərdə tək zəncirli DNT toplandı və onların parçalanmasına səbəb oldu”, – deyə o bildirir. “ATRX və 9-1-1-in yox olması ilə isə replikasiya çəngəlində tək zəncirli DNT toplandı və onun dağılmasına səbəb oldu.” Təəccüblüdür ki, bu təsirlərin hər ikisi ATRX-in əvvəllər təsvir edilən rollarından asılı deyildi və bu da onun funksiyaları haqqında anlayışımızı artırırdı.

ATRX itkisinin niyə bu qədər zərərli təsirlərə malik olduğunu daha yaxşı başa düşmək üçün komanda daha sonra aktiv replikasiya çəngəllərindəki zülallara baxdı və ATRX susdurulduqda FAM111A adlı bir fermentin toplandığını aşkar etdi. FAM111A tək zəncirli DNT-nin əmələ gəlməsini təşviq edir və bu da bu zərərli fraqmentlərin artmasına səbəb olur.

Bu nəticələr birlikdə ATRX-in müxtəlif sahələrinin fərqli zərər növlərini idarə etmək üçün ayrıca hərəkət etdiyini, biri replikasiyanı qoruyan, digəri isə telomerləri qoruyan olduğunu göstərir.

Xərçəngin B planını hədəf almaq

Boulton üçün tapıntılar ATRX-in itirilməsinin hüceyrə üçün nə qədər vacib olduğunu vurğulayır. “Bu, DNT zədələnməsinin bərpa olunmasını təmin edən bütün bu yollar üçün açıq-aydın bir açardır”, – deyə o bildirir. “Və indi biz ATRX üçün əvvəllər təsvir edilməmiş iki yeni ayrı rol əlavə etdik.”

Həm ATRX, həm də CST və ya 9-1-1 itkisi hüceyrə üçün ölümcül olduğundan, bu asılılıqlar ATRX mutasiyalı xərçəngləri hədəf almağın yeni bir yolunu təmsil edə bilər.

Boulton deyir ki, “ATRX mutasiyaları ilə xərçəng hüceyrələrində CST və ya 9-1-1-in bloklanması sağlam hüceyrələri qoruyarkən xərçəng hüceyrələrini öldürə bilər. Biz xərçəngin asılı hala gəldiyi ehtiyat strategiyalarını aradan qaldırmış olarıq.”

Onun komandası hazırda ATRX-in DNT zədələnməsinin nəzarətsiz qalmasının qarşısını almaq üçün FAM111A-nın fəaliyyətini necə aradan qaldırdığını araşdırır və xərçəngdəki zəifliklərdən istifadə etməyin yeni yollarını axtarmağa davam edir.

Nəşr detalları

Sandra Segura-Bayona və digərləri, Fərqli ATRX funksiyaları replikasiyanı və telomer bütövlüyünü qorumaq üçün 9-1-1 və CST kompleksləri ilə əməkdaşlıq edir, Nature Structural & Molecular Biology (2026). DOI: 10.1038/s41594-026-01827-2

Jurnal məlumatları: Təbiət Struktur və Molekulyar Biologiya 

Əsas anlayışlar

Biomolekulyar və subhüceyrəvi proseslər

Francis Crick İnstitutu tərəfindən təmin edilir