Brittany Cordeiro, Mayo Clinic

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

(a) N-terminal psevdosubstrat yan zəncirlərinin molekulyar təfərrüatları (mavi) və onların qalıqlarla işarələnmiş və rəng kodlu (hidrogen rabitəsi, duz körpüsü, hidrofob/Van der Waals) C1b və kinaz domenləri ilə spesifik qarşılıqlı təsirləri. (b) Səth təsviri və (c) membran bağlayan səthin kiçik bir hissəsinin fərdi qalıqları C1a və kinaz interfeysi arasında basdırılıb və membran bağlanması ilə uyğun deyil. Şəkil 1a-da olduğu kimi rənglənmiş zülal domenləri. (d) F43 mutasiyalarının C1a domenində fosfolipid bağlanmasını və kinaz hiperaktivliyini artırmaq üçün C1a-kinaz interfeysini necə pozduğunu göstərən cizgi filmi. Kredit: Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-73413-5

Mayo Klinikasının alimləri təxminən qırx il davam edən tədqiqatlardan sonra xərçəng və nevroloji xəstəliklərlə əlaqəli əsas zülal olan protein kinaz C beta (PKCβ)-nın molekulyar quruluşunu aşkar ediblər. Nature Communications jurnalında dərc olunan tapıntılar , zülalın necə işlədiyini və döş xərçəngi dərmanı endoksifenin onu necə hədəf ala biləcəyini ilk dəfə ətraflı şəkildə təqdim edir.

PKC-lər hüceyrələrin ünsiyyət qurmasına kömək edən zülallar ailəsidir. Onlar hüceyrə böyüməsini, yaşamını və davranışını tənzimləyən molekulyar açarlar kimi çıxış edirlər. Alzheimer kimi xəstəliklərdə və döş, limfoma və kolorektal xərçəng kimi xəstəliklərdə rol oynadıqları üçün elm adamları onları uzun müddətdir ki, perspektivli dərman hədəfləri hesab edirlər. Lakin, onların quruluşunu başa düşmədən effektiv terapiyaların hazırlanması çətin olub.

Tədqiqatın həmmüəllifi, Mayo Clinic Comprehensive Xərçəng Mərkəzinin tibbi onkoloqu, tibb elmləri doktoru Metyu Qöts deyir: “Onilliklərdir ki, alimlər bu zülalların necə fəaliyyət göstərdiyini anlamağa çalışırlar. Bu tapıntılar xərçəng və digər xəstəliklər üçün daha dəqiq terapiyalar hazırlamaq üçün yeni imkanlar yaradır.”

Dörd onillik davam edən bir sirrin həlli

PKC ilk dəfə 1980-ci illərdə kəşf edildiyindən bəri, elm adamları tam uzunluqlu insan PKC fermentlərinin quruluşunu müəyyən edə bilməyiblər və bu da onların necə işlədiyini və terapevtik olaraq necə hədəf alına biləcəyini anlamaq səylərini məhdudlaşdırıb.

Baş müəllif, fəlsəfə doktoru Metyu Şellenberqin rəhbərliyi ilə Mayo Klinikasının tədqiqatçıları ənənəvi həşərat hüceyrə yanaşmaları ilə yaradılan zülallardan daha çox təbii vəziyyətlərinə bənzəyən insan PKC fermentləri istehsal etməklə bu çətinliyin öhdəsindən gəldilər. Onların metodu insan PKCβ1 və PKCβ2-nin strukturlarını aşkar etdi.

Mayo Klinikasının molekulyar bioloqu Şellenberq deyir: “İnsan hüceyrələrində zülal istehsal etməklə, nəhayət ki, bu fermentin necə təşkil olunduğunu və tənzimləndiyini görməyə imkan verən yüksək keyfiyyətli material əldə edə bildik. İndi isə bu zülallardakı dəyişikliklərin xəstəliklərə necə təsir etdiyini və yeni terapiyaların onların fəaliyyətinə selektiv şəkildə necə təsir edə biləcəyini araşdırmağa başlaya bilərik.”

Döş xərçəngi dərmanı PKCβ-nı necə inhibə edir

PKCβ-nın hüceyrələrin içərisindəki lipid membranları ilə qarşılıqlı təsir göstərdikdə aktivləşdiyi onilliklərdir məlumdur, lakin bunun necə baş verdiyi məlum deyildi. Struktur tədqiqatlar göstərir ki, membran lipidləri PKC-yə bağlandıqda, onlar molekulyar rıçaq kimi hərəkət edərək fermenti qapalı, qeyri-aktiv vəziyyətdən açıq, membranla əlaqəli aktiv vəziyyətə keçirirlər. Bu membranlar zülalda dəyişikliklərə səbəb olur, onun aktiv mərkəzini ifşa edir və onu işə salır.

Tədqiqatçılar daha sonra endoksifenin PKCβ-yə necə təsir etdiyini anlamaq üçün struktur biologiya, biokimya və hüceyrə tədqiqatlarını birləşdirdilər. Onlar endoksifenin PKCβ-ni allosterik mexanizm vasitəsilə inhibə etdiyini, yəni zülalın aktiv mərkəzi uğrunda birbaşa rəqabət aparmadan davranışını dəyişdirdiyini aşkar etdilər. Dərman, hüceyrə membranlarında PKCβ-ni sabitləşdirdiyi və nəticədə onun parçalanmasına səbəb olan dəyişikliklərə səbəb olduğu görünür.

“Bu mexanizm illər ərzində sınaqdan keçirilmiş əvvəlki PKC inhibitorlarından kökündən fərqlidir”, – deyə Goetz bildirir. “Bu fərq endoksifenin əvvəlki birləşmələrin göstərmədiyi bioloji təsirləri niyə göstərdiyini izah etməyə kömək edə bilər.”

Dəqiq tibb üçün təsirlər

Tapıntılar, müxtəlif PKC ailə üzvlərinin sağlamlıq və xəstəlikdə necə fəaliyyət göstərdiyini anlamaq üçün bir çərçivə yaradır. Bəzi PKC izoformları şişin böyüməsini təşviq edə bilər, digərləri isə onu basqılaya bilər. PKC ailəsinə hər biri fərqli rollara malik 10 əlaqəli zülal daxildir. Hər bir zülalın nə vaxt aktivləşdirilməli və ya inhibə edilməli olduğunu müəyyən etmək hələ də cavabsız qalan əsas sual olaraq qalır.

Gündəlik məlumat üçün Phys.org-a etibar edən 100.000-dən çox abunəçi ilə elm, texnologiya və kosmosdakı ən son yenilikləri kəşf edin . Pulsuz bülletenimizə abunə olun və vacib olan nailiyyətlər, innovasiyalar və tədqiqatlar haqqında gündəlik və ya həftəlik yeniliklərdən xəbərdar olun .

Şellenberq izah edir ki, “Bu tədqiqat bizə bu sualları daha mürəkkəb şəkildə vermək üçün vasitələr verir. Artıq müxtəlif PKC zülallarının xərçəngə necə təsir etdiyini araşdıra və düzgün kontekstdə düzgün zülalı hədəf alan dərmanlar hazırlaya bilərik.”

Mayo Klinikasının tədqiqatçıları estrogen reseptoru pozitiv döş xərçəngi olan premenopozal qadınlarda endoksifeni öyrənir və onun PKCβ-yə təsirinin onun xərçəng əleyhinə fəaliyyətinə təsir edib-etmədiyini araşdırırlar. Komanda, hər bir fermentin özünəməxsus şəkildə necə işlədiyini və terapevtik birləşmələrə necə reaksiya verdiyini anlamağa çalışaraq, PKCβ-dən kənara çıxmaq üçün gələcək işləri planlaşdırır.

“Biz yeni bir qapı açdıq”, Goetz deyir. “İlk dəfə olaraq bu zülalların necə təşkil olunduğunu, necə işlədiyini və daha dəqiq şəkildə necə hədəf alına biləcəyini görə bilərik. Bu anlayış növbəti nəsil terapiyalara istiqamət verməyə kömək edə bilər.”

Nəşr detalları

Anh TQ Cong və b., Allosterik tənzimlənmənin molekulyar əsasları və protein kinaz Cβ-nin əczaçılıq hədəflənməsi, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-73413-5

Jurnal məlumatları: Nature Communications 

Əsas anlayışlar

hüceyrə biologiyasıBiomolekulyar və subhüceyrəvi proseslərHüceyrə quruluşu, fiziologiyası və dinamikası

Mayo Klinikası tərəfindən təmin edilir Bu hekayənin arxasında kim dayanır?

Stefani Baum

The New School-dan TESOL üzrə magistr dərəcəsi. Dil öyrənməyə və biologiya və kosmik tədqiqatlarla bağlı elmi xəbərləri redaktə etməyə həvəslidir. Tam profil →

Robert Egan

Riyazi biologiya üzrə bakalavr, yaradıcı yazı üzrə magistr dərəcəsi. Elm və dilə dair unikal perspektivləri olan çox səyahət etmişəm. Tam profil →