İmmunitet sistemini gücləndirən hüceyrə terapiyaları bəzi qan və limfa sisteminin xərçənglərinin müalicəsini dəyişdirib. Lakin bərk şişlərin müalicəsi daha çətin olaraq qalıb, çünki immun hüceyrələrinin daxil olması daha çətindir və yaxınlıqdakı immun müdafiəsini zəiflədən siqnallar buraxa bilir.

Stanford Tibb Universitetinin tədqiqatçıları və əməkdaşlıq edən qurumlar artıq bu maneələri aradan qaldırmağa yönəlmiş bir strategiya hazırlayıblar. Onların yanaşması, anormal hüceyrələrə sürətlə hücum etməsi ilə tanınan bir immun hüceyrəsi növü olan təbii qatil hüceyrələri bərk şişlərə keçə və xərçəng hüceyrələrini məhv edə bilən ixtisaslaşmış toxuma rezident formasına çevirir.

“Biz göstəririk ki, bu toxumada yaşayan təbii qatil hüceyrələri bərk şişlərə ənənəvi təbii qatil hüceyrələrindən daha yaxşı nüfuz edir. Bu, çox təkrarlana bilən, çox diqqət çəkən və çox aydın idi”, – deyə Tibb Məktəbinin Edvard C. və Emi H. Sewall professoru və ötən ay Science Translational Medicine jurnalında dərc olunmuş tədqiqatın baş müəllifi, tibb elmləri doktoru Con Sunvu bildirib .

Tədqiqatın həmmüəllifləri otolarinqologiya üzrə keçmiş doktorantura tələbəsi Nina Horowitz, fəlsəfə doktoru; Sunwoo laboratoriyasında postdoktorantura işçisi İmran Mohammad, fəlsəfə doktoru; və Sunwoo laboratoriyasında baş elmi işçi, fəlsəfə doktoru June Ho Shin-dir.

Təbii Qatil Hüceyrələr Bərk Şişlərə Qarşı Vəd Verir

Komanda eksperimental terapiyanı siçanlarda sınaqdan keçirdi və modifikasiya olunmuş təbii qatil hüceyrələrin bir neçə növ bərk şişin böyüməsini ləngitdiyini aşkar etdi. Hüceyrələr təbii qatil hüceyrələri xərçəng hüceyrələrinə doğru yönəltməyə kömək edən antikor müalicəsi ilə birləşdirildikdə təsir daha da gücləndi.

Təbii qatil hüceyrələri də mühüm praktik üstünlük təklif edə bilər. Onlar adətən bir şəxsdən digərinə köçürüldükdə immun reaksiyasına səbəb olmurlar. Mövcud immun hüceyrə terapiyalarının əksəriyyəti fərdi olaraq xəstənin öz hüceyrələrindən istehsal olunmalıdır, lakin bu modifikasiya olunmuş təbii qatil hüceyrələrinə əsaslanan müalicə potensial olaraq böyük partiyalarda istehsal oluna, dondurula və bir çox xəstə üçün əlçatan ola bilər.

“Bu, demək olar ki, hazır dərman olardı”, Sunwoo dedi. “Bu, hüceyrə terapiyasını daha geniş xəstələr üçün daha əlçatan edə bilər.”

Toxumada yaşayan immun hüceyrələri niyə vacibdir?

Təbii qatil hüceyrələri ilk dəfə 1970-ci illərdə müəyyən edilmişdir. Onların adı xərçəng hüceyrələri və viruslarla yoluxmuş hüceyrələr də daxil olmaqla anormal hüceyrələri tez bir zamanda tanımaq və məhv etmək qabiliyyətindən irəli gəlir. B hüceyrələri və T hüceyrələri kimi digər ağ qan hüceyrələrindən fərqli olaraq, təbii qatil hüceyrələrinin əvvəlcədən müəyyən bir hədəflə qarşılaşmasına ehtiyac yoxdur və bu da onlara tez reaksiya verməyə imkan verir.

Tarixən immunologiyanın böyük bir hissəsi qan dövranında dövran edən immun hüceyrələrinə, o cümlədən B hüceyrələrinə, T hüceyrələrinə və təbii qatil hüceyrələrinə yönəlmişdir. Bu hüceyrələr infeksiya və xəstəlik axtararaq bədən boyunca səyahət edir. Lakin bəziləri sonda toxumaların içərisində məskunlaşır və yerli mühitlərinə uyğun funksiyaları yerinə yetirirlər.

Sunwoo dedi: “Uzun müddətdir ki, insanlarda immunologiya və xəstəliklərin öyrənilməsi qan immun hüceyrələrinə yönəlmişdi. Alətlərin və bioinformatikanın inkişafı ilə indi toxumada baş verənlərə daha çox baxmağa başlayırıq. Əksər immun hüceyrələri üçün toxuma hərəkətin olduğu yerdir.”

Toxumalarda yaşayan təbii qatil hüceyrələri dəri, selikli qişalar, ağciyərlər və qaraciyər kimi yerlərdə tapılır. Əvvəlki tədqiqatlar ziddiyyətli nəticələr verdiyi üçün alimlər onların nə etdiyini dəqiq anlamaqda çətinlik çəkirdilər. Bəziləri bu hüceyrələrin nisbətən zəif qatil olduğunu və hətta immun fəaliyyətini boğduğunu irəli sürdü, digərləri isə hədəf hüceyrələri məhv etməkdə yüksək təsirli olduqlarını aşkar etdilər.

Sunwoo dedi: “Onlar mikro mühitdəki və toxumadakı müəyyən işarələrə əsasən fərqli funksiyaları mənimsəyə və müəyyən bir alt populyasiya növünə çevrilə bilərlər”.

Bəzi hallarda, immunitet sistemini zəiflədən toxumada yaşayan təbii qatil hüceyrələr faydalıdır. Məsələn, hamiləliyin erkən dövründə uşaqlıq astarındakı bu hüceyrələr immun sisteminin döl hüceyrələrinə hücumunun qarşısını almağa və plasental böyüməni dəstəkləməyə kömək edir. Lakin xərçəng müalicəsi daha aqressiv növü tələb edir.

Düzgün Hüceyrə Reseptini Tapmaq

Dəlillər toxumada yaşayan təbii qatil hüceyrələrin iki fərqli formasının olduğunu göstərdi, lakin tədqiqatçılar onların necə inkişaf etdiyini və ya davranışlarının niyə bu qədər fərqli olduğunu tam olaraq anlamadılar.

Tədqiqat aparmaq üçün Sunwoo komandası insan qan donorlarından dövran edən təbii qatil hüceyrələrini təcrid etdi və onları müxtəlif hüceyrə siqnallarının kombinasiyalarına məruz qoydu.

Əhəmiyyətli tərkib hissələrindən biri böyümə faktoru beta-nı dəyişdirən TGF-b idi. Bu siqnal zülalı şiş hüceyrələri də daxil olmaqla bir çox hüceyrə növü tərəfindən istehsal olunur və hüceyrələrin necə inkişaf etdiyini müəyyən etməkdə rol oynayır. Lakin tədqiqatçılar siqnalın miqdarının və müddətinin vacib olduğunu aşkar etdilər.

“Bu, Qoldilok tipli bir şeydir, əgər kifayət qədər TGF-b siqnalı versəniz, təbii qatil hüceyrələr bədxassəli hüceyrələrə qarşı güclü zəhərli aktivliyə malik toxumada yaşayırlar. Həddindən artıq TGF-b versəniz, onlar hələ də toxumada yaşayırlar, lakin onlar inhibə olunur və disfunksiyalı olurlar və öldürmürlər”, – Sunwoo dedi. “Onun təbii qatil hüceyrələrə lazımi miqdarda və lazımi şəkildə təqdim edilməsi lazımdır.”

Təcrübələr göstərdi ki, təbii qatil hüceyrələrini toxumada yaşayan formaya çevirmək üçün TGF-b tələb olunur. Lakin uzun müddətli təsir zəif qatil hüceyrələri əmələ gətirdi.

Fərqli bir yanaşma daha yaxşı nəticə verdi. Tədqiqatçılar təbii qatil hüceyrələrini qısa müddətə aktiv TGF-b-nin müvəqqəti partlamasını təmin edən qısa ömürlü insan epitel şiş hüceyrələrinə məruz qoydular. Bu hüceyrələr güclü şiş öldürmə aktivliyinə malik toxumada yaşayan təbii qatil hüceyrələri əmələ gətirdi.

Epitelial şiş hüceyrələri ilə birbaşa fiziki təmas da vacib idi. Sadəcə hüceyrələri yaxınlığa yerləşdirmək kifayət deyildi, bu da əlavə aktivləşdirici siqnalların iştirak etdiyini göstərirdi.

Sunwoo dedi: “Bu iki toxumada yaşayan təbii qatil hüceyrə populyasiyaları çox oxşar görünür və eyni tələblərdən bəzilərinə malikdirlər, lakin funksiyaları spektrin əks tərəflərində görünür”.

Ən Güclü Qatil Hüceyrələri Fərqli Edən Nədir

Daha sonra komanda toxumada yaşayan iki növ təbii qatil hüceyrəni ətraflı şəkildə müqayisə etdi.

Hər iki növdə CD49a və CD103 səthi zülalları nümayiş etdirilib. Lakin yalnız yüksək effektivliyə malik xərçəng öldürücü hüceyrələr CD39 ifadə edib.

Daha güclü hüceyrələrdə hədəfləri öldürmək üçün lazım olan daha çox molekulyar mexanizm var idi. Buraya hədəf hüceyrələrdə dəliklər yaradan bir protein olan perforin və bu dəliklərdən keçən zəhərli bir molekul olan qranzim A daxil idi.

Siçanlarda şiş böyüməsini yavaşlatmaq

Tədqiqatçılar daha aqressiv təbii qatil hüceyrələri istehsal etmək üçün etibarlı bir üsul yaratdıqdan sonra, hüceyrələrin şişlərə nə dərəcədə yaxşı daxil ola biləcəyini sınaqdan keçirdilər.

Laboratoriya təcrübələrində modifikasiya olunmuş hüceyrələr qablarda yetişdirilən şiş orqanoidlərinə uğurla sızdı. Siçanlara yeridildikdə, onlar günlər və həftələr ərzində bir neçə növ bərk şişin böyüməsini yavaşlatdı. Bunlara insan melanomasından və baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinomasından əmələ gələn şişlər daxil idi.

Ən güclü nəticələr, modifikasiya olunmuş təbii qatil hüceyrələrin müəyyən xərçəng hüceyrələrini immun hücumuna qarşı işarələməyə kömək edən monoklonal antikor olan setuksimab ilə birləşdirildikdə əldə edildi.

Setuximab metastatik kolorektal xərçəng və irəliləmiş baş və boyun skuamöz hüceyrəli karsinomasının müalicəsində təsdiqlənib, baxmayaraq ki, Sunwoo tək istifadə edildikdə xüsusilə yaxşı nəticə vermədiyini qeyd edib.

Kombinasiyalı terapiyanın tək dozası siçanlarda şiş böyüməsini bir ay ərzində hər iki müalicədən daha təsirli şəkildə dayandırdı. Tədqiqatçılar həmçinin aşkar mənfi təsirlər müşahidə etmədilər.

“Hətta 30-cu gündə, digər siçanlar xəstələndikdə belə, kombinasiya alan siçanlar çox sağlam görünürdülər”, – deyə Sunwoo bildirib, lakin siçanlardan insanlara çox şey ekstrapolyasiya etməmək barədə xəbərdarlıq edərək əlavə edib: “Bu, sadəcə konsepsiyanın sübutu idi”.

Hazır Hüceyrə Terapiyasına Doğru

Sunwoo və həmkarları hazırda inkişaf etmiş skuamöz hüceyrəli karsinoması olan insanlarda kombinasiyalı terapiyanı sınaqdan keçirmək üçün I mərhələli klinik sınaq hazırlayırlar. Qida və Dərman Administrasiyasının təsdiqini gözləyərək sınaq ilin sonuna qədər başlaya bilər.

Sunwoo həmçinin texniki olaraq sitotoksik toxumada yaşayan təbii qatil hüceyrələri kimi tanınan çox sayda modifikasiya olunmuş hüceyrənin istehsalı və genişləndirilməsi üçün bir üsul hazırlamış və patentləşdirmişdir.

Tədqiqatçıların fikrincə, tək bir donordan toplanan təbii qatil hüceyrələr təxminən iki həftə ərzində təxminən 20 müalicə dozası istehsal edə bilər.

“Onlar dondurulacaq, ona görə də bir dəstə doza hazırlayıb müxtəlif xəstələrə verə bilərik”, Sunwoo dedi. “Heç bir gecikmə olmazdı.”

Ohayo Dövlət Universiteti və Vaşinqton Universiteti Tibb Məktəbindən olan tədqiqatçılar işə töhfə veriblər.

Tədqiqat Milli Səhiyyə İnstitutlarından (R35DE030054, K22CA282364 və R25DC020174 qrantları), Təbii Qatil Hüceyrə İmmunoterapiyası üzrə Tai Tsun Wu Tədqiqat Fondundan və Stanford Bio-X Təqaüd Fondundan maliyyələşdirilib.