Buck Yaşlanma Araşdırmaları İnstitutu tərəfindən

redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Robert Egan

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Bu şəkil, APOE2-nin DNT və nüvə örtüyünün bütövlüyünü qoruyaraq hüceyrə qocalmasına qarşı müqaviməti necə artırdığının bədii təsviridir. Hüceyrədə narıncı nöqtələr şəklində təmsil olunan APOE2 ilə qorunan bir neyronu, qocalmaya qarşı müqaviməti təmsil edən mavi bir tor ilə göstəririk. Nüvənin və qorunan genomun bütövlüyünü qızılı rənglə vurğulayırıq. Müəllif: Buck İnstitutu üçün Ella Maru

Apolipoprotein E geninin APOE2 versiyasını daşıyan insanların qocalma ehtimalı daha yüksəkdir və qismən Alzheimer xəstəliyindən qorunurlar, lakin elm adamları bunun səbəbini izah etməkdə çətinlik çəkirlər. Buck Qocalma üzrə Tədqiqat İnstitutunun hazırda ” Qocalma Hüceyrəsi” jurnalında dərc olunan yeni bir araşdırması mexaniki bir cavab təqdim edir: APOE2 insan neyronlarına DNT-lərini bütöv saxlamağa və yaşla toplanan və neyrodegenerasiyaya səbəb olan zədələnmiş, disfunksiyalı bir vəziyyət olan qocalmaya qarşı durmağa kömək edir.

Bu tapıntılar diqqəti APOE-nin xolesterol daşınmasındakı məşhur rolundan genin əvvəllər qiymətləndirilməmiş bir funksiyasına yönəldir: beyin hüceyrələrinin yaşlandıqca genomlarının bütövlüyünü necə qoruduğunu formalaşdırmaq.

“İllərdir bilirik ki, APOE2 daşıyıcıları daha uzun ömürlü olur və Alzheimer xəstəliyinə tutulma riski daha aşağıdır, lakin qoruyucu mexanizm qara qutu olub”, – deyə Buck İnstitutunun professoru, fəlsəfə doktoru Lisa M. Ellerby bildirib. “İşimiz göstərir ki, APOE2 neyronları DNT zədələnməsinin qarşısını almaqda və bərpa etməkdə daha yaxşı işləyir və onlar gec yaşlarda azalmanın əsas səbəbi olan hüceyrə qocalma proqramına müqavimət göstərirlər. Bizim tapıntılarımız tamamilə yeni terapevtik istiqamətlərə işarə edir.”

Tədqiqatçılar nə etdilər

APOE, yalnız iki amin turşusu ilə fərqlənən üç ümumi formada, APOE2, APOE3 və APOE4 şəklində olur. APOE4, gec başlayan Alzheimer xəstəliyi (adətən 65 yaşdan sonra) üçün ən güclü məlum genetik risk faktorudur, APOE2 isə populyasiya tədqiqatlarında davamlı olaraq müstəsna uzunömürlülük və azalmış demensiya riski ilə əlaqələndirilir.

APOE-nin özünün neyronların qocalmasına nə töhfə verdiyini müəyyən etmək üçün Buck komandası, yalnız APOE lokusunda fərqlənmək üçün genetik olaraq hazırlanmış insanlar tərəfindən induksiya edilmiş pluripotent kök hüceyrələrindən (iPSC) istifadə etdi. Onlar bu hüceyrələrdən iki növ beyin neyronu, inhibitor GABAergik neyronlar və həyəcanverici qlütamatergik neyronlar yaratdılar və fərqli APOE versiyalarının hər bir hüceyrə növünə necə təsir etdiyini müqayisə etdilər. Onlar həmçinin insan APOE2, APOE3 və ya APOE4 genini daşıyan yaşlı siçanların hipokamp toxumasını araşdırdılar.

Əsas tapıntılar bunlardır:

• APOE2 neyronları daha az DNT zədələnməsi toplayır. Həcmli və təkhüceyrəli RNT ardıcıllığı göstərdi ki, APOE2 GABAergik neyronları DNT təmirini və zədələnməyə cavab yollarını güclü şəkildə artırır, APOE4 neyronları isə Alzheimer xəstəliyi ilə əlaqəli transkripsiya imzaları göstərir. DNT zəncirinin qırılmasının birbaşa ölçülməsi APOE2 neyronlarının əhəmiyyətli dərəcədə daha az zədələndiyini təsdiqlədi.
• APOE2 neyronları qocalmağa müqavimət göstərir. Komanda həyəcanverici neyronlara radiasiya və ya kimyaterapiya dərmanı doksorubisin ilə təzyiq göstərdikdə, APOE2 neyronları APOE3 və APOE4 neyronları ilə müqayisədə daha aşağı səviyyədə qocalma markerləri (p16 və CRYAB daxil olmaqla), daha kiçik nüvəciklər və daha yaxşı qorunmuş nüvə arxitekturası göstərdi.
• APOE2 zülalı APOE4 neyronlarını qoruya bilər. APOE4 neyronlarına rekombinant APOE2 zülalının əlavə edilməsi radiasiyadan sonra DNT zədələnməsi siqnalını azaltdı ki, bu da qoruyucu təsirin yalnız genetik deyil, həm də ötürülə biləcəyinə dair ilkin işarədir.
• Siçan beyni də bununla razıdır. Yaşlı APOE2 siçanlarında APOE3 və ya APOE4 siçanlarına nisbətən daha kiçik nüvələr, nüvə iskele zülalı Lamin A/C- nin daha yüksək səviyyəsi və hipokampusda daha yaxşı qorunmuş heteroxromatin aşkar edilmişdir ki, bu da daha sağlam beyin qocalması ilə əlaqəli xüsusiyyətlərdir.

Niyə vacibdir

Hüceyrə qocalması və yığılmış DNT zədələnməsi artıq qocalmanın və Alzheimer xəstəliyi də daxil olmaqla yaşla əlaqəli xəstəliklərin əsas səbəbləri kimi qəbul edilir. Ellerby deyir: “İndiyə qədər APOE sahəsi əsasən lipidlərin idarə olunmasına və amiloid-beta biologiyasına diqqət yetirirdi. APOE allellərinin neyronların öz genomlarını necə qoruduğunu da göstərərək, bu tədqiqat əsas uzunömürlülük genini qocalmanın ən fəal şəkildə öyrənilən iki əlaməti ilə əlaqələndirir.”

Ellerby deyir ki, iş DNT-nin bərpasını gücləndirməyə və ya beyində qocalmış hüceyrələri təmizləməyə yönəlmiş strategiyaların APOE2 tərəfindən təmin edilən təbii qorumanın bir hissəsini təqlid edə biləcəyini və potensial olaraq daha yüksək riskli APOE4 variantını daşıyan insanlara fayda verə biləcəyini göstərir.

Buck İnstitutunun postdoktorantura üzvü, həmmüəllif, fəlsəfə doktoru Kristian Geronimo-Olvera bildirib ki, “Bizi təəccübləndirən şey, iki çox fərqli neyron növü və insan hüceyrələri və siçan beyin toxuması arasında mənzərənin nə qədər ardıcıl olması idi.” APOE2 neyronları yalnız başlanğıcda daha az zədələnmir, həm də stress zamanı daha sürətli bərpa olunur.

Növbəti addımlar

Müəlliflər qeyd edirlər ki, APOE2-nin nüvə örtüyünü sabitləşdirməsinin və DNT təmirini dəstəkləməsinin dəqiq molekulyar mexanizmi hələ müəyyən edilməmişdir. Gələcək tədqiqatlar APOE2-mimetik birləşmələrin və ya hədəflənmiş DNT təmir terapiyalarının Alzheimer xəstəliyi üçün ən yüksək genetik risk altında olan APOE4 daşıyıcılarında oxşar qoruma təmin edə biləcəyini araşdıracaq.

Nəşr detalları

Kristian Gerónimo‐Olvera və digərləri, İnsan Neyronlarında Hüceyrə Qocalmasına Qarşı Mübarizə APOE2 Allelinin Müstəsna Uzunömürlülüyü Modifikasiya Etməsi DNT Siqnal Yollarını Təşviq Edir, Yaşlanan Hüceyrə (2026). DOI: 10.1111/acel.70494

Jurnal məlumatı: Yaşlanma Hüceyrəsi 

Əsas tibbi anlayışlar

Hüceyrə QocalmasıAlzheimer xəstəliyiDNT ZədələnməsiDNT

Klinik kateqoriyalar

NevrologiyaSağlam yaşlanmaKlinik genetikaBuck Yaşlanma Araşdırmaları İnstitutu tərəfindən təmin edilir