Delthia Ricks tərəfindən , Medical Xpress

Lisa Lock tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Kredit: Unsplash/CC0 İctimai Sahə

T hüceyrəsi ilə potensial hədəf arasındakı hər bir qarşılaşma, xüsusən də həmin hədəf inkişaf etməkdə olan şiş olduqda, bir sıra sürətli molekulyar qərarlarla başlayır. Bir neçə saniyə ərzində immun hüceyrəsi hücuma keçib-keçməməyi və ya dayanmağı qərarlaşdırmalıdır. T hüceyrələri o qədər güclü, o qədər potensial olaraq dağıdıcıdır ki, vəziyyəti səhv başa düşmək ciddi toxuma zədələnməsinə səbəb ola bilər.

Lakin xərçəng hüceyrələri immun sisteminin bu güclü döyüşçülərini zərərsizləşdirməyə imkan verən bir sıra fəndlərlə təchiz olunmuşdur. Bütün bu fəaliyyətlər, istər T hüceyrələri, istərsə də onların hədəfləri tərəfindən vasitəçilik edilsə də, saniyədə bir sürətlə baş verir və hüceyrələrarası təmas nöqtəsində inkişaf edir.

İndi alimlər bu qərarların verildiyi kiçik nanoskallı təmas nöqtələrini müəyyən ediblər və bu da hüceyrələrarası qarşılaşmanın ilk anlarında aktivləşmə və inhibitor siqnallarının necə inteqrasiya olunduğunu ortaya çıxarıb.

Yeni tədqiqat, Avstriya və Çindəki əməkdaşları ilə birlikdə işləyən Birləşmiş Krallıqdakı Oksford Universitetinin tədqiqatçıları tərəfindən aparılıb. Tədqiqat Science Immunology jurnalında dərc edilib .

Tapıntılar immunoterapiyanı yaxşılaşdıra bilər

Tədqiqatdan irəli gələn kəşflər, bir-birini əvəz edən nəzarət nöqtəsi blokadası və ya nəzarət nöqtəsinin inhibisiyası kimi tanınan xərçəng immunoterapiyasının formasını təkmilləşdirə bilər. Limfositlərdəki, xüsusən də sitotoksik T hüceyrələrindəki nəzarət nöqtəsi zülalları xərçəng hüceyrələri tərəfindən ələ keçirilə və istismar edilə bilər.PD-1 ilə yaxın təmaslarda əlaqə və siqnalizasiya. Kredit: Science Immunology (2026). DOI: 10.1126/sciimmunol.adz4983

Həqiqətən də, T hüceyrə reseptoru ilə təmas nöqtəsində xərçəng hüceyrələri T hüceyrələrindəki kritik yoxlama nöqtəsi zülalını söndürə bilər ki, bu da xərçəngdə proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünə səbəb ola bilər. Bədxassəli hüceyrələrin bu hiyləgər və potensial olaraq ölümcül hiylələri xərçəngin immun sistemindən gizlənərkən çoxalmasına imkan verir. Proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümünü başladan zülal olmadan T hüceyrələri artıq xərçəngi təhlükəli kimi tanımır.

Oksford Universitetinin yeni tədqiqatı hüceyrələrarası təmas nöqtəsində baş verən bir sıra saniyələrarası hadisələri araşdırır. “Limfositlərin aktivləşməsi hüceyrələrarası təmaslarda çoxsaylı reseptorlardan gələn siqnalların inteqrasiyasından asılıdır”, – yeni tədqiqatın aparıcı müəllifi, Oksford Universitetinin tədqiqatçısı Dr. Edvard Cenkins yazır.

Jenkins tədqiqatda yazıb: “Biz göstəririk ki, proqramlaşdırılmış hüceyrə ölümü zülalı 1—PD-1— və T hüceyrə reseptoru siqnalları T hüceyrələrinin hədəfləri ilə qarşılıqlı təsiri zamanı əmələ gələn nanoskal mikrovillar sıx təmaslarda inteqrasiya olunur”.

T hüceyrələrində mikrovillilər var

T hüceyrələri ətraf mühitlə hədəf hüceyrələrlə nanoskal yaxın təmaslar əmələ gətirən mikroxovcuqlar adlanan barmaq kimi çıxıntılar vasitəsilə qarşılıqlı təsir göstərir. Bu yaxın təmaslarda PD-1 kimi T hüceyrə reseptorları və immun yoxlama nöqtələri də mövcuddur, lakin hədəflərlə qarşılıqlı təsir zamanı əks inhibitor və ya aktivləşdirici siqnalların bu reseptorlar arasında necə inteqrasiya olunduğu məlum deyil.

Bu tapmacaya görə, Jenkins və həmkarları yeni fikirlər axtardılar və mikrovillar kontaktlarında siqnal mexanizmlərini araşdırmaq üçün in vitro mikroskopiya üsullarının kombinasiyasından istifadə etdilər.

Tədqiqatçılar reseptor aktivləşməsinə təsirlərini araşdırmaq üçün reseptor bolluğu və domen uzunluğu, ligandla bağlanma yaxınlığı və hüceyrə morfologiyası da daxil olmaqla müxtəlif parametrləri dəyişdirdilər. Onlar müəyyən etdilər ki, inhibitor PD-1 siqnalı yaxın təmaslar əmələ gələn kimi tetiklenir və T hüceyrə reseptorunu tutur.

“Flüoresan görüntüləmə PD-1-in hüceyrə-hüceyrə interfeysindəki mikrovillar sıx təmaslarında tələyə düşdüyünü göstərdi… təmaslar əmələ gəldikcə”, – deyə Dr. Leoma Bere tədqiqata müşayiət olunan redaksiya şərhində bildirib.

Aktivləşdirildikdən sonra PD-1 əlavə yaxın təmasların əmələ gəlməsini blokladı, T hüceyrələrinin hədəfə yayılmasının qarşısını aldı (sitotoksiklik üçün ilkin şərt) və T hüceyrə reseptorunun siqnal müddətini məhdudlaşdıran SHP2 siqnal molekulunu işə götürdü.

Araşdırmalar təəccüblü bir dönüş ortaya qoyur

Tədqiqat həmçinin xərçəng immunoterapiyasının ən məşhur monoklonal antikor dərmanlarından biri ilə bağlı gözlənilməz bir dönüş aşkar etdi. Müəyyən şərtlər altında, nivolumab kimi tanınan PD-1 yoxlama nöqtəsi inhibitoru, bloklamaq üçün nəzərdə tutulduğuna dair eyni inhibitor siqnalını qısa müddətə təbliğ etdi. Opdivo ticarət nişanı altında satılan nivolumab, geniş çeşidli xərçəng növlərinin müalicəsində istifadə olunur.

Lakin komanda aşkar edib ki, bu təsirin qarşısını almaq üçün antikorun yenidən mühəndisliyi dərmanın immun sisteminin əyləclərini açmaq qabiliyyətini artırır. Oksford alimləri bildirirlər ki, bu kəşf yeni nəsil xərçəng müalicələrinin dizaynına istiqamət verə bilər.

Bundan əlavə, komanda yaxın təmaslarda PD-1-i tutmayan və in vitro daha yüksək T hüceyrə aktivləşməsinə səbəb olduqlarını nümayiş etdirən modifikasiya edilmiş immun nəzarət nöqtəsi blokada antikorları hazırladı.

Bere öz şərhində belə bir nəticəyə gəldi: “Bu tapıntılar, PD-1 tələsinin qarşısını almaq və immun nəzarət nöqtələrinin blokadasını yaxşılaşdırmaq üçün antikor dizaynına istiqamət verə bilər.”