Milyonlarla insan Alzheimer xəstəliyi üçün ən güclü genetik risk faktoru olan APOE4-ü daşıyır. Yeni tədqiqatlar göstərir ki, gen variantı yaddaş problemləri nəzərə çarpan hala gəlməzdən xeyli əvvəl beyin fəaliyyətini dəyişdirməyə başlaya bilər.

Gladstone İnstitutundakı tədqiqatçılar artıq bu erkən təsirləri izah etməyə kömək edə biləcək bir molekulyar ardıcıllıq xəritəsi tərtib ediblər. Onların tapıntıları həmçinin bəzi dəyişiklikləri geri qaytarmağın mümkün yolunu göstərir.

Nature Aging jurnalında dərc olunmuş siçan modellərindən istifadə edərək aparılan bir araşdırmada tədqiqatçılar APOE4-ün Nell2 adlı bir zülal istehsalını artırdığını aşkar etdilər. Daha yüksək Nell2 səviyyələri neyronların kiçilməsinə və qeyri-adi dərəcədə aktivləşməsinə səbəb oldu. Gənc yaşlarında ən yüksək beyin hiperaktivliyinə malik siçanlarda sonradan ən ağır yaddaş problemləri inkişaf etdi.

Komanda daha sonra Nell2 istehsalını azaldıb. Hətta APOE4 daşıyan yetkin siçanlarda belə, neyronlar normal ölçülərinə və atəş açma davranışlarına qayıdıblar. Nəticə, Nell2-ni hədəf alan gələcək dərmanların Alzheimer xəstəliyinin yüksək riski ilə üzləşən APOE4 xəstələrinə kömək edə biləcəyi ehtimalını artırır.

“Bildiyimiz qədəri ilə, bu, APOE4-ün müxtəlif yaşlarda neyronların funksiyasına necə təsir etdiyini birbaşa araşdıran ilk tədqiqatdır”, – deyə Gladstone-un baş tədqiqatçısı və tədqiqatın baş müəllifi, fəlsəfə doktoru Mişa Zilberter bildirib. “Biz hələ də normal öyrənmə və yaddaşa malik olan gənc siçanlarda beyin dövrələrində fundamental dəyişikliklərin baş verdiyini və ən əsası, bu dəyişikliklərin daha yaşlı yaşlarda idrak çatışmazlığının inkişafını proqnozlaşdırdığını aşkar etdik.”

Alzheimer üçün əsas genetik risk faktoru

APOE4, APOE geninin üç ümumi formasından biridir, lakin digərlərinə nisbətən Alzheimer riski ilə daha güclü əlaqəyə malikdir. Təxminən hər dörd nəfərdən biri APOE4 daşıyır və bu variantın Alzheimer xəstələrinin 60-75 faizində rast gəlindiyi təxmin edilir.

“Bu tədqiqat Alzheimer tədqiqatları sahəsində böyük bir irəliləyişdir”, – deyə Qladston Nevroloji Xəstəliklər İnstitutunun direktor müavini və tədqiqatın baş müəllifi, tibb elmləri doktoru, fəlsəfə doktoru Yadonq Huanq bildirib. “Bu, APOE4-ün gənc yaşda neyronların funksiyasını necə dəyişdirərək koqnitiv geriləmə riskini necə artırdığını daha yaxşı başa düşməyə və APOE4-ün zərərli təsirlərini erkən mərhələdə bloklaya biləcək terapiyaların hazırlanmasına qapı açır.”

APOE4 Yaddaş Dövrələrini Erkən Hiperaktiv Edir

Əvvəlki tədqiqatlar artıq orta yaşdan əvvəl insan APOE4 daşıyıcılarında qeyri-adi dərəcədə yüksək beyin aktivliyinin əlamətlərini aşkar etmişdi. Bu erkən hiperaktivlik həmçinin sonrakı idrak geriləməsi ilə əlaqələndirilir. APOE4-ün bu hüceyrə dəyişikliklərini necə yaratdığı və niyə həyatda sonrakı dövrdə yaddaş problemlərinə səbəb ola biləcəyi hələ də aydın deyil.

Tədqiqat aparmaq üçün tədqiqatçılar gənc siçanlarda beyin fəaliyyətinin qeydlərini araşdırdılar və onların beyinlərindən fərdi neyronları araşdırdılar. APOE4 daşıyan gənc siçanlar yaddaşın mərkəzi olan beyin bölgəsi olan hipokampusun iki bölgəsində həddindən artıq neyron aktivliyi göstərdilər.

Xüsusilə, eyni hipokamp bölgələrinin APOE4 daşıyıcısı olan insanlarda da hiperaktiv olduğu aşkar edilmişdir.

Zilberter və Huangın birgə mentorluq etdiyi alim və yeni məqalənin ilk müəllifi, fəlsəfə doktoru Dennis Tabuena deyir: “Gənc siçanlarda hiperaktivliyin dərəcəsinin onların sonrakı həyatlarında məkan öyrənmə və yaddaş testlərində nə qədər zəif nəticə göstərdiklərini proqnozlaşdırdığını aşkar etdik”.

Alimlər həmçinin bu heyvanları insanlarda Alzheimer xəstəliyinin daha aşağı riski ilə əlaqəli olan APOE geninin bir versiyası olan APOE3 daşıyan siçanlar ilə müqayisə etdilər.

Təsirə məruz qalan beyin bölgələrindəki neyronlar APOE3 olan siçanlara nisbətən APOE4 siçanlarında daha kiçik idi. Kiçik neyronlar stimullaşdırmaya daha asan cavab verməyə meyllidirlər və bu da onların həddindən artıq aktivləşmə ehtimalını artırır.

APOE3 siçanlarının hipokampal neyronları da sonda daha həyəcanlı hala gəldi, lakin bu dəyişiklik heyvanlar qocalana qədər özünü göstərmədi.

Huang deyir ki, “Bu, APOE4-ün normal qocalmaya bənzəyən bir prosesi sürətləndirdiyini və gen variantına malik insanların həyatın daha erkən dövrlərində Alzheimer xəstəliyinə tutulma ehtimalının daha yüksək olduğunu izah edə bilər”.

Təsir neyronların içərisindəki APOE4-dən gəlir

Sağlam beyində APOE4-ün əksəriyyəti neyronları dəstəkləməyə kömək edən hüceyrələr olan astrositlər tərəfindən istehsal olunur. Buna görə də tədqiqatçılar uzun müddətdir ki, astrositlərin APOE4 ilə Alzheimer riski arasındakı əlaqədən əsasən məsul olduğuna şübhə edirdilər.

Yeni nəticələr fərqli bir istiqamətə işarə edir. Tədqiqatçılara görə, APOE4 ilə əlaqəli hipokampal hiperaktivlik tamamilə neyronların özlərində istehsal olunan APOE4 tərəfindən idarə olunurdu.

Zilberter deyir: “APOE4 genini astrositlərdən sildiyimiz zaman heç nə dəyişmədi. Lakin onu neyronlardan sildiyimiz zaman hüceyrələr böyüdü və yenidən normal fəaliyyət göstərməyə başladı.”

Nell2 Mümkün Müalicə Hədəfi kimi ortaya çıxır

Tədqiqatçılar daha sonra APOE4 neyronlarını daha kiçik və daha həyəcanlı hala gətirən molekulyar prosesi axtardılar. Onlar hipokampusdakı bir neçə hüceyrə növü üzrə fərdi hüceyrələrdə gen aktivliyinin nümunələrini araşdırdılar.

Bu analiz Nell2-ni vurğuladı. Molekul APOE4 daşıyan neyronlarda qeyri-adi dərəcədə yüksək səviyyədə ortaya çıxdı.

Tədqiqatçılar daha sonra yetkin APOE4 siçanlarının hipokampal neyronlarında Nell2-ni azaltmaq üçün DNT-ni daimi olaraq dəyişdirmədən genin aktivliyini azaldan CRISPRi metodundan istifadə etdilər.

Nell2 səviyyəsi aşağı düşdükdən sonra neyronlar böyüdü və daha az həyəcanlandı. Tapıntı göstərir ki, Nell2-nin yüksək olması APOE4 daşıyan beyində müşahidə olunan həddindən artıq neyron aktivliyindən məsuldur.

Nell2 əvvəllər APOE4 ilə əlaqəli olaraq xüsusi olaraq araşdırılmamışdı. Lakin əvvəlki tədqiqatlar Alzheimer xəstələrinin beynində zülalın yüksək səviyyəsini və daha yüksək miqdarın daha zəif idrak funksiyası ilə əlaqəli olduğunu aşkar etmişdir.

Huang deyir: “Nell2-nin maraqlı tərəfi odur ki, yetkin siçanlarda xəstəliyin səviyyəsini aşağı salmaqla xəstəliyin təzahürlərini geri qaytara bildik. Bu, bizə zərərin geri dönməz olmadığını və xəstəlik prosesləri başladıqdan sonra belə müdaxilə üçün bir pəncərənin ola biləcəyini göstərir.”

Tədqiqat Milli Yaşlanma İnstitutu (R01AG061150, R01AG087323, R01AG092390, R01AG085468, R01AG055682, R01AG071697, P01AG073082, F32AG0859612), Milli Nevroloji Xəstəliklər və İnsult İnstitutu (K99NS134734) və Milli Tədqiqat Resursları Mərkəzi (C06 RR018928) tərəfindən dəstəklənib.