Müqəddəs Cud Uşaq Tədqiqat Xəstəxanası tərəfindən

Stephanie Baum tərəfindən redaktə edilib , Andrew Zinin tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

C57BL/6J siçanlarının yeni doğulmuş Hnrnph2 ASO müalicəsi yaxşı tolere edilir və Hnrnph1 və Hnrnph2 ifadəsinə sabit, dozadan asılı təsirlər yaradır. Kredit: Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx3491

Müqəddəs Cud Uşaq Tədqiqat Xəstəxanasının alimləri klinikayaqədərki modellərdə antisens oliqonukleotidlərdən (ASO) istifadə edərək HNRNPH2 ilə əlaqəli neyroinkişaf pozğunluğunun təsirlərini geri qaytara biləcəklərini aşkar ediblər. ASO-lar spesifik mesajçı RNT-ni hədəf alan qısa sintetik nuklein turşusu zəncirləridir. Science Translational Medicine jurnalında dərc olunmuş işdə tədqiqatçılar göstərirlər ki, ASO-lar aberrant HNRNPH2 zülalının istehsalını bloklayır. Bu, nəticədə yaxından əlaqəli HNRNPH1 zülalının ifadəsini artırır və pozğunluğun bir çox simptomunu azaldır. İş bu perspektivli terapiyanın klinik tədqiqatlara irəliləməsini dəstəkləmək üçün həyati əhəmiyyətli mexaniki məlumatlar təqdim edir.

HNRNPH2 ilə əlaqəli neyroinkişaf pozğunluğu, simptomlarına inkişaf gecikməsi, qıcolmalar və hərəkət, öyrənmə və yaddaş problemləri daxil olan X ilə əlaqəli genetik bir vəziyyətdir. Bu günə qədər 200-dən az hal təsdiqlənib və bu, ultra nadir hal kimi təsnif edilir. HNRNPH2 ilə əlaqəli neyroinkişaf pozğunluğunun hazırda müalicəsi yoxdur, qismən də bu vəziyyətin nadir olması həm tədqiqat, həm də terapevtik investisiyalar üçün maneə yaradır.

“HNRNPH2 ilə əlaqəli pozğunluq ilk dəfə on il əvvəl xəstələrdə aşkarlandığından, xəstəliyin səbəb olan mexanizmləri daha yaxşı anlamaq üçün çalışmışıq. ASO-ların effektiv terapevtik texnologiya kimi ortaya çıxdığı bir vaxtda onun molekulyar əsasını kəşf etməyimiz əlamətdar bir yaxınlaşma idi. Müəyyən etdiyimiz mexanizm, xüsusilə ASO əsaslı bir yanaşmaya çox uyğun idi və bu da bizə xəstəliyin mənbəyinə birbaşa müdaxilə etməyə imkan verirdi”, – deyə müvafiq müəllif, MD, Ph.D., St. Jude icraçı vitse-prezidenti, elmi direktor, Hüceyrə və Molekulyar Biologiya Departamentinin kafedra müdiri və Uşaq Tərcümə Neyrologiyası Təşəbbüsünün direktoru J. Paul Taylor bildirib.

“Bu tədqiqat, hazırda müalicə variantları mövcud olmayan xəstələrə və ailələrə real rahatlıq gətirməkdə növbəti addımdır.”

ASO terapiyası HNRNPH2-ni aradan qaldırır, HNRNPH1-i gücləndirir

Mutasiyaya uğramış genin özünü dəyişdirmək əvəzinə, ASO terapiyaları həmin gendən istehsal olunan xəbərçi RNT-ni hədəf alır. HNRNPH2-ni hədəf alan ASO-lar, aberrant zülal istehsal olunmazdan əvvəl onun RNT-sini məhv üçün qeyd edir. Teylorun laboratoriyasında aparılan əvvəlki tədqiqatlar göstərib ki, HNRNPH2 zülal səviyyəsinin azaldılması, yaxından əlaqəli zülal olan HNRNPH1-i kompensasiya etmək üçün addım atmağa təşviq edir.

Hər iki zülal RNT emalı üçün vacibdir və inkişaf zamanı üst-üstə düşən rol oynayır. Xüsusilə, inkişaf davam etdikcə HNRNPH1 ifadəsi azalsa da, HNRNPH2 ifadəsi hüceyrələr getdikcə daha çox asılı olana qədər davam edir. Lakin, bu inkişaf keçidinin əsasını təşkil edən mexanizm və HNRNPH2-nin HNRNPH1 ifadəsinə necə təsir etdiyi məlum deyildi. Bundan əlavə, tədqiqatçılar HNRNPH2 mutasiyalarının nəticədə yaranan zülalın qeyri-adi şəkildə işləməsinə (funksiyanın artması) və ya ümumiyyətlə işləməməsinə (funksiyanın itirilməsinə) səbəb olub-olmadığından əmin deyildilər.

Bu tədqiqatda tədqiqatçılar HNRNPH2-nin gen ifadə sistemlərinin genin vacib bir hissəsini atlamasını təşviq edərək HNRNPH1 ifadəsini tənzimlədiyini aşkar etdilər. Bu atlama, nəticədə yaranan hər hansı bir HNRNPH1 mesajçı RNT-sinin dərhal ləğv edilməsinə səbəb olur. Tədqiqat göstərdi ki, mutasiyaya uğramış HNRNPH2-ni ASO ilə susdurmaqla bu atlama tərsinə çevrilə bilər və bu da HNRNPH1 ifadəsinin artmasına və simptomların yaxşılaşmasına səbəb ola bilər.

“Biz fərziyyə irəli sürdük ki, HNRNPH2 səviyyələrini əhəmiyyətli dərəcədə aşağı salan və HNRNPH1 ifadəsini artıran ASO strategiyası həm funksiyanın qazanılması, həm də itirilməsi mexanizmləri üçün təsirli olmalıdır və HNRNPH2 preklinik modellərində simptomları yaxşılaşdırmalıdır”, – ilk müəllif, fəlsəfə doktoru Ané Korff, St. Jude Hüceyrə və Molekulyar Biologiya şöbəsindən bildirib. “Bu tədqiqat bu ideyanı sınaqdan keçirir.”

Korff əlavə etdi: “Klinikayaqədərki modellərdə ASO ilə yeni doğulmuş körpələrdə müalicədən sonra bir çox simptomun geri döndüyünü və bir az daha yaşlı yetkinlik yaşına çatmayan uşaqlarda müalicədən sonra bu təsiri təsdiqlədiyimizi aşkar etdik”.

HNRNPH2 ilə əlaqəli pozğunluq üçün genetik diaqnozlar bir neçə il çəkə biləcəyi üçün bu nəticə ASO terapiyasının həyatın sonrakı dövrlərində belə faydalı ola biləcəyini göstərir. Bu tapıntılar ASO strategiyasının HNRNPH2 ilə əlaqəli neyroinkişaf pozğunluğu və ümumilikdə ultra nadir xəstəliklər icması üçün transformativ ola biləcəyinə dair klinikayaqədərki dəlillər təqdim edir.

“Bu pozğunluğun ilk halları 2016-cı ildə bildirildi və 10 il ərzində biz əsas biologiyadan real xəstə təsiri potensialına malik translyasiya terapiyası dizaynına keçdik”, – deyə həmmüəllif, Müqəddəs Cüde Hüceyrə və Molekulyar Biologiya Departamentinin fəlsəfə doktoru Honq Cu Kim bildirib. “Bu, inanılmaz bir inkişafdır və işin xəstələrə kömək etmək üçün sürətlə irəliləməsi mənalıdır.”

Nəşr detalları

Ane Korff və digərləri, HNRNPH2 ilə əlaqəli neyroinkişaf pozğunluğunun siçan modelində antisens oliqonukleotid terapiyasının klinikayaqədərki qiymətləndirilməsi , Science Translational Medicine (2026). DOI: 10.1126/scitranslmed.adx3491

Jurnal məlumatları: Elmi Tərcümə Tibbi 

Əsas tibbi anlayışlar

Antisens Terapiyası

Klinik kateqoriyalar

NevrologiyaKlinik genetikaPediatriyaUşaqların sağlamlığıMüqəddəs Cud Uşaq Tədqiqat Xəstəxanası tərəfindən təmin edilir