AZ 
Araşdırmalar göstərir ki, immun hüceyrələrinin qarşılıqlı təsirinin pozulması yaşlanmanın əsas səbəbidir
Stanford Universiteti Tibb Mərkəzi tərəfindən
redaktə edən: Gaby Clark , rəy verən: Andrew Zinin
Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin
Kredit: Pexels-dən Marek Piwnicki
Müxtəlif sürətlə qocalırıq, amma heç birimiz qocalmadan qaça bilmərik. Stanford Tibb Universitetinin tədqiqatçıları tərəfindən siçanlar və insan hüceyrələri üzərində aparılan bir araşdırma, günahın böyük hissəsini müəyyən bir immun hüceyrə növünün yaş irəlilədikcə başqa bir immun hüceyrə növünü udmaq qabiliyyətinin artmasında görürlər.
Toxumalarda yaşayan makrofaqlar yaşla əlaqəli orqanların azalmasının mərkəzi koordinatorları kimi görünür. Bu hüceyrələrdəki tək bir reseptorun bloklanması siçanlarda beyin, ürək, skelet və ürək əzələləri, qaraciyər, dalaq, sümük iliyi, böyrək və yoğun bağırsaq da daxil olmaqla birdən çox orqanın gəncliyini qoruyub saxlamışdır. Reseptor, xüsusilə insanlarda və siçanlarda iltihab və ağrıya səbəb olduğu bilinən bir hormona bağlanır.
Siçanlarda bu reseptoru yalnız toxumada yaşayan makrofaqlarda selektiv şəkildə söndürmək, zəiflik, həddindən artıq yağ yığılması və ürək problemləri də daxil olmaqla, xroniki iltihabla əlaqəli yaşlanma pozğunluqlarının qarşısını aldı. Nevrologiya və nevrologiya elmləri üzrə doktor Katrin Andreasson, Edward F. və Irene Thiel Pimley professoru bildirib ki, bu, həmçinin idrak geriləməsini əhəmiyyətli dərəcədə yavaşlatıb.
“Niyə qocaldığımızı anlamağa çalışırıq”, – Andreasson dedi. “İndi bunun ən azı bir böyük səbəbini bilirik.”
Tədqiqatın nəticələri 16 iyulda Science jurnalında onlayn dərc olunacaq məqalədə təsvir olunub . Andreasson baş müəllif, aparıcı müəllif isə nevrologiya üzrə müəllim, fəlsəfə doktoru Jessy Tandır.
Bu kəşf sistemik iltihabın qocalmaya və onunla müşayiət olunan zəifliklərə verdiyi böyük töhfəni aydınlaşdırır. Bu kəşf həmçinin orqanlarımızın qocalmaya doğru qaçılmaz gedişatını dayandıra və ümumi sağlamlıq müddətimizi uzada biləcək bir farmasevtik yanaşma təklif edir.
İki hüceyrə növü haqqında hekayə
İmmunitet sistemimizdə ən çox rast gəlinən ağ qan hüceyrələri bədənimizin əsas ilk reaksiya verənləri olan neytrofillərdir. Sümük iliyində doğulan yeni neytrofillər qan dövranına daxil olur və orada dövran edirlər. Əgər bakterial, virus və ya göbələk patogeninə rast gəlsələr, orta əsrlərə aid hərəkətlər edirlər: zəhəri püskürür və harakiri dəhşəti hərəkəti edir, bağırsaqlarını tökür və tor kimi torlar əmələ gətirən və patogeni tutan uzun, nazik makromolekulları boşaldırlar.
Təəccüblü deyil ki, neytrofillər son dərəcə qısa ömürlüdürlər: Onlar 24 saat (12 saat daha tipikdir) sağ qalmaları ilə şanslıdırlar. Dövr edən neytrofillərin təxminən 90%-i qaraciyərdə, dalaqda və sümük iliyində qalır və immun hüceyrələrinin başqa bir dəstəsi tərəfindən edam edilməsini və məhv edilməsini gözləyir.
Bu neytrofil təmizlənməsi çox vacibdir. Yaşlı heyvanlarda heç vaxt döyüş görməyən neytrofillərin böyük əksəriyyəti qocalmaya sürətli keçid keçirir. Bu, zombiyə bənzər bir vəziyyətdir. Bu vəziyyət zamanı onlar zəhərli kimyəvi maddələri qusaraq və ya otel otağının divarında deşiklər deşən əsəbi rok ulduzu kimi davranaraq qonşu hüceyrələri zədələyir, qocaldır və iltihablayırlar.
Yaşlandıqca neytrofillərimizin sayı bir o qədər artır və qocalmış neytrofillərin faizi daha yüksək olur.
Andreasson dedi: “Qocalmış neytrofillər toxumalarımızı öldürür. Bu hüceyrələrin təmizlənməsi xroniki iltihabın qarşısını almaq üçün vacibdir.”
Bu, makrofaq adlanan başqa bir immun hüceyrəsi növü üçün bir işdir. Bu hüceyrələr növbə ilə əsgər, inşaatçı, tibb işçisi və zibil toplayandır. Onlar toxumaları patogenlər üçün darayır, çeynəyir, digər hüceyrələri çağıran siqnal maddələri püskürür və zədələnmiş toxumanı bərpa etməyə kömək edən böyümə faktorlarını pompalayırlar.
İlk növbədə, Andreasson dedi: “Onlar bədənin zibil toplama qrupudur. Bu zibilin çox hissəsi nöqsanlı hüceyrələrdir.” Və bu hüceyrələrin çoxu gündə 100 milyard neytrofildir.
Makrofaqlar bir neçə alt tipdə olur. Toxumalarda yaşayan makrofaqlar uzunömürlüdür və hər yerdə mövcuddur. Onlar dölün inkişafı zamanı bədənin hər bir orqanında məskunlaşır və ömürləri boyu yaşadıqları orqanda qalır və rollarını həmin orqana uyğunlaşdırırlar.
Toxumalarda yaşayan makrofaqların əsas vəzifələrindən biri qocalmış hüceyrələri udmaqdır. Tədqiqat göstərib ki, bu əməliyyat üçün xüsusilə vacib hədəflər gündə istehsal olunan təxminən 100 milyard neytrofildir və onlar qan dövranına daxil olduqdan 8-12 saat sonra qocalma əlamətləri göstərməyə başlayır. (Hələ qocalma dövrünə çatmamış, lakin kifayət qədər uzun müddət yaşamış və hüceyrə səthlərində “məni indi öldür” təslimiyyət bayraqlarını çıxarmaq üçün kifayət qədər şey görmüş neytrofillər ədalətli oyundur.)
Lakin toxumalarda yaşayan makrofaqlar da qocalır, yorğun olur və dispeptik olurlar. Andreasson və əməkdaşlarının 2021-ci ildə Nature jurnalında dərc olunmuş məqaləsində göstərdiyi kimi , illər keçdikcə bu uzunömürlü hüceyrələr yaşlanma ilə əlaqəli iltihaba daha çox meylli olur və onu yayırlar.
Təhlükə siqnalı
İmmun hüceyrələri prostaqlandinlər adlanan hormonlar istehsal edir. Prostaqlandinin beş növündən biri olan PGE 2 , hüceyrənin səthində hansı səth reseptorunun ifadə olunmasından asılı olaraq hüceyrəyə müxtəlif təsirlər göstərə bilər.
PGE 2 üçün müxtəlif reseptor alt tiplərindən biri olan EP2 yüksək dərəcədə iltihabəleyhinə təsir göstərir. Toxumalarda yaşayan makrofaqlar EP2 ilə yüklənir.
Yaşlanan bədənimiz tərəfindən istehsal olunanlar da daxil olmaqla, infeksiya, zədə və zəhərli kimyəvi maddələr PGE 2 ifrazını artırır. 2021-ci il Nature məqaləsində göstərildiyi kimi, bu ifraz yaşlandıqca əhəmiyyətli dərəcədə artır. Toxumalarda yaşayan makrofaqlarda EP2 konsentrasiyası da eyni dərəcədə artır.
Bu, bir-iki zərbədir: PGE 2 -nin iltihab əleyhinə təsiri yaşla artır. Yeni tədqiqat göstərir ki, toxumada yaşayan makrofaqların davamlı iltihabi PGE 2 stimullaşdırılması bu acgöz hüceyrələrin neytrofilləri məhv etmək qabiliyyətini azaldır. Daha sonra qocalmış neytrofillər toxumalarda və qanda toplanır.
Andreasson və həmkarları əvvəllər göstərmişdilər ki, yaşlandıqca toxumada yaşayan makrofaqların enerji metabolizması yavaş-yavaş çürüməyə başlayır. “Bu başladıqdan sonra makrofaqın fəaliyyətində davamlı azalma olur”, – deyə o bildirib.
Yeni tədqiqatda o, davam etdi: “Biz göstərdik ki, toxumada yaşayan makrofaqların səthlərində artıq EP2 olmadıqda və ya həmin reseptor dərman tərəfindən bağlandıqda bu azalma baş vermir.”
Bir reseptoru bloklayın, bir çox orqanı cavanlaşdırın
Andreassonun laboratoriyası, alimlərin seçdiyi bir vaxtda EP2 üçün resept olan genin silindiyi bir siçan üzərində biomühəndislik işləri aparıb – lakin bu, yalnız toxumada yaşayan makrofaqlarda baş verir. Yeni tədqiqat sübut edir ki, EP2-nin bu hüceyrələrdən sonradan yoxa çıxması, PGE 2- nin zəiflətdiyi neytrofilləri udma prosesini yenidən canlandırıb.
Stanford Tibb Universitetinin tədqiqatçıları təcrübələri üçün insanlarda gec yetkinlik və ya erkən yetkinlik dövrünə uyğun gələn daha gənc normal siçanları (6-8 aylıq); insan analoqları 60 və ya 70 yaşlarında olan daha yaşlı normal siçanları (23-25 aylıq); və EP2 kodlayan geni 4-6 aylıq yaşlarında (“yeniyetmə” yaşlarında) silinmiş demək olar ki, eyni yaşlı siçanları araşdırdılar.
Alimlər qanda olan və yaşlı normal siçanlarda səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişən 71 zülal müəyyən ediblər. Bu zülallardan 59-u toxumalarda yaşayan makrofaqlarında EP2 olmayan yaşlı siçanlarda gənclik səviyyəsində qalıb. Bu zülalların çoxu qaraciyərdən əmələ gəlib.
Andreasson bildirib ki, “Qaraciyər bədənin ən çox toxumada yaşayan makrofaqlarla zənginləşdirilmiş orqanlarından biridir və qan kimyasında yaşlanma ilə əlaqəli dəyişikliklərə əsas töhfə verir. Bu, bədənin metabolik sürətini təyin edən mərkəzi orqandır.”
Tədqiqat göstərib ki, qocalmış neytrofillər normal yaşlı siçanların qaraciyərlərində, dalaqlarında və sümük iliyində, eləcə də tədqiqatçıların araşdırdıqları bütün digər bədən orqanlarında toplanır.
Lakin toxumalarında yaşayan makrofaqlarında EP2 olmayan yaşlı siçanların orqanları gənc siçanların neytrofil sayının daha aşağı olduğunu saxladı. Bu siçanlar nəzarət qrupu ilə müqayisədə daha gənc, arıq və fiziki cəhətdən daha sağlam görünürdülər. Onların daha az visseral yağ və daha çox əzələ kütləsi olduğu müşahidə edildi. Çoxsaylı orqanların funksiyası testlərində onların göstəriciləri gənc siçanların göstəricilərinə bərabər idi.
EP2-nin silinməsi yaşlı siçanlarda qan, qaraciyər, yoğun bağırsaq, ürək, böyrək və hipokampusda (yaddaş və naviqasiya qabiliyyəti ilə sıx bağlı olan beyin bölgəsi) iltihabı azaltdı. Onların sürəti, tarazlığı və ön ayaq tutma gücü gənc heyvanlarınkına bənzəyirdi.
Yaşlı siçanlarda EP2 təsirinin azaldılması onların yaddaş qabiliyyətlərini də qoruyub saxladı. Onlar labirintdən keçə və ya əvvəllər rast gəlinən obyektləri demək olar ki, gənc siçanlardan daha yaxşı xatırlaya bilirdilər – və toxumalarda yaşayan makrofaqları EP2 funksional olaraq qalan oxşar yaşlı siçanlardan daha yaxşı.
EP2-ni hədəf almaq üçün dərman axtarılır
EP2 aktivliyini selektiv şəkildə dayandıran təsdiqlənmiş dərman yoxdur, baxmayaraq ki, PGE 2- ni hədəf alan bir neçə dərman var. Andreasson bildirib ki, qeyri-steroid iltihab əleyhinə ağrıkəsicilər PGE 2 istehsalını bloklamaqla işləyir . (Aspirin və oxşar dərmanlar ağrını, qızdırmanı, şişkinliyi və qızartını, iltihabın “dörd atlısını” belə azaldır.) Lakin az və ya çox dərəcədə onların hamısı digər həyati əhəmiyyətli prostaglandinləri bloklayır. Hətta PGE 2 də bu tədqiqatda araşdırılan zərərli iltihab reseptoruna deyil, EP2-dən başqa reseptorlara bağlandıqda faydalı xüsusiyyətlərə malikdir.
Tədqiqatçılar, normal 22 aylıq siçanları iki ay ərzində EP2-ni inhibə edən eksperimental dərmanla müalicə etdilər.
Bu dərman yaşlı siçanlarda ümumi və qocalmış neytrofil sayını gənclik səviyyəsinə endirdi. Kultura qablarında yaşlılıq siçanların toxumada yaşayan makrofaqlarının yanmış neytrofilləri udmaq və həzm etmək qabiliyyətini azaltdı, lakin EP2-bloklayan dərman onu əhəmiyyətli dərəcədə bərpa etdi.
Nəhayət, komanda gənc, yaşlı və xəstə insan qaraciyərlərində bütün hüceyrə növlərindəki prosesləri xarakterizə edən böyük bir verilənlər bazasına müraciət etdi. Bu verilənlər bazası, Stanford Tibb Tədqiqatçılarının siçanlarda müşahidə etdikləri yaşla əlaqəli neytrofil yığılmasını, artan neytrofil qocalmasını, toxumada yaşayan makrofaqların azalmasını və yaşlı – və daha da çox xəstə – qaraciyərlərdə artan EP2 aktivliyini aşkar etdi. Andreassona görə, bu, insan hüceyrələrində ilk müşahidə idi.
Neytrofillərin təmizlənməsinin hədəflənməsi böyük terapevtik faydalar verə bilər, deyə o bildirib. “PGE 2 istehsalı kimi yuxarı axın hadisələrini pozmadan EP2-ni sıradan çıxaran təhlükəsiz bir dərman hazırlamalıyıq” .
Almaniyanın Münster Universitetindən bir tədqiqatçı bu işə töhfə verib.
Nəşr detalları
Yuting Jessy Tan və digərləri, Toxumada yaşayan makrofaqlar tərəfindən qocalmış neytrofillərin bərpa olunmuş təmizlənməsi orqan qocalmasını məhdudlaşdırır, Science (2026). DOI: 10.1126/science.aea3075 . www.science.org/doi/10.1126/science.aea3075
Jurnal məlumatları: Elm , Təbiət
Əsas tibbi anlayışlar
Klinik kateqoriyalar
Sağlam yaşlanmaAllergiya və immunologiyaStanford Universiteti Tibb Mərkəzi tərəfindən təmin edilir
