Yüksək xolesterol illərlə arteriyalara gizlicə zərər verə bilər və ürək xəstəliyi və digər ürək-damar problemləri riskini artırır. İndi Barselona Universiteti və Oregon Universitetinin tədqiqatçıları xolesterol səviyyəsini aşağı salmaq üçün yeni bir yol təklif edə biləcək eksperimental strategiya hazırlayıblar.

Bu yanaşma, tez-tez “pis” xolesterol adlandırılan aşağı sıxlıqlı lipoprotein xolesterolunun (LDL-C) səviyyəsini idarə etməkdə əsas rol oynayan bir protein olan PCSK9-u hədəf alır. Müalicə, PCSK9-u basdırmaqla, hüceyrələrin qan dövranından daha çox xolesterolu çıxarmasına kömək edir və potensial olaraq ateroskleroza səbəb ola biləcək arteriyaların içərisində yağ lövhələrinin yığılmasını azaldır.

Tədqiqatçılar statinlərə etibar etmək əvəzinə, polipurin saç sancaqları (PPRH) adlanan molekullardan istifadə etdilər. Xüsusi olaraq hazırlanmış bu DNT molekulları müəyyən genlərin fəaliyyətinə müdaxilə edə bilər. Bu halda, onlar PCSK9 istehsalını azaltmaq üçün istifadə edilmişdir.

Tapıntılar Biokimyəvi Farmakologiya jurnalında dərc edilib . Tədqiqata Barselona Universitetinin Əczaçılıq və Qida Elmləri Fakültəsinin və Nanoelm və Nanotexnologiya İnstitutunun (IN2UB) professorları Karles J. Siudad və Veronika Noé, eləcə də Portlanddakı (ABŞ) Oregon Universitetinin professoru Natali Pamir rəhbərlik edib. İş İspaniya Elm, İnnovasiya və Universitetlər Nazirliyinin (MICINN) və ABŞ Milli Səhiyyə İnstitutlarının (NIH) layihələri tərəfindən dəstəklənib.

Əsas Xolesterol Zülalını Hədəfləmək

PCSK9 (protein konvertaza subtilisin/kexin tip 9) xolesterol metabolizmasına təsiri səbəbindən son on ildə ürək-damar tibbində mühüm hədəfə çevrilmişdir.

Hüceyrələr qanda dövran edən LDL xolesterolunu tutmaq üçün LDL reseptorlarından istifadə edirlər. PCSK9, hüceyrə səthində mövcud olan LDL reseptorlarının sayını azaltmaqla bu prosesə mane olur. Xolesterolu çıxarmaq üçün mövcud olan reseptorlar az olduqda, daha çox LDL xolesterol qan dövranında qalır və bu da hiperxolesterolemiyaya səbəb olur.

Yeni strategiya, PCSK9 geninin özünün ifadəsini azaltmaqla bu prosesi mənbəyinə daha yaxın dayandırmağa çalışır .

Polipurin saç sancaqları (PPRH) oliqonukleotidlər kimi tanınan qısa, tək zəncirli DNT molekullarıdır. Onlar çox spesifik DNT və ya RNT ardıcıllıqlarını tanımaq və bağlamaq üçün hazırlanmışdır. Hədəflərinə yapışdıqdan sonra, hüceyrələrin DNT təlimatlarından RNT yaratmaq üçün istifadə etdiyi gen transkripsiyasına müdaxilə edə bilərlər.

Bu tədqiqatda tədqiqatçılar HpE9 və HpE12 adlanan iki PPRH-ı sınaqdan keçiriblər. Hər ikisi PCSK9 RNT və zülalını azaltmaqla yanaşı, hüceyrələrin LDL xolesterolunu mənimsəməsinə kömək edən reseptor olan LDLR səviyyəsini də artırıb.

Biokimya və Fiziologiya Departamentindən professor Karles C. Siudad qeyd edir ki, “Xüsusilə, HpE9 və HpE12 polipurinlərinin hər bir zəncirinin qollarından biri, müvafiq olaraq, PCSK9-un 9 və 12 ekzonlarının polipirimidin ardıcıllıqlarına Uotson-Krik rabitələri vasitəsilə xüsusi olaraq bağlanır”.

Bu bağlanma, ya RNT istehsal edən ferment olan RNT polimerazanın fəaliyyətini pozmaqla, ya da transkripsiya faktorlarının DNT-yə bağlanmasının qarşısını almaqla genin transkripsiyasına mane olur.

Siçanlarda xolesterol 47% azalıb

Tədqiqatçılar həmçinin texnikanı insan PCSK9 genini ifadə etmək üçün hazırlanmış transgen siçanlardan istifadə edərək in vivo sınaqdan keçiriblər .

Ən güclü nəticələr HpE12-dən gəldi.

“Nəticələr göstərir ki, həm HpE9, həm də HpE12 HepG2 hüceyrələrində yüksək təsirlidir. HpE12 PCSK9 RNT səviyyələrini 74%, zülal səviyyələrini isə 87% azaldır. Transgen siçanlara gəldikdə isə, HpE12-nin tək bir inyeksiyası üçüncü gündə plazma PCSK9 səviyyələrini 50%, xolesterol səviyyələrini isə 47% azaldır”, – deyə professor Veronika Noé bildirir.

Nəticələr göstərir ki, PCSK9-u PPRH-larla yatırmaq LDL reseptorlarının mövcudluğunu artıra və hüceyrələrin qan dövranından daha çox xolesterolu çıxarmasına kömək edə bilər. Prinsipcə, bu, arteriya divarlarında lövhə əmələ gəlməsinə kömək etmək üçün mövcud olan xolesterol miqdarını azalda bilər.

Lakin, xolesterolun azalması siçanlarda nümayiş etdirildiyi üçün, yanaşmanın insanlarda təhlükəsiz və effektiv olub olmadığını müəyyən etmək üçün əlavə tədqiqatlar tələb olunacaq.

Mövcud Xolesterol Dərmanlarına Potensial Alternativ

PCSK9 artıq bir neçə xolesterolu azaldan terapiyanın hədəfidir.

Tədqiqatçılar siRNA-lar, antisens oliqonukleotidlər və CRISPR istifadə edərək gen susdurma yanaşmalarını araşdırıblar. Məsələn, İnklisiran PCSK9 istehsalını azaldan siRNA əsaslı bir dərmandır. Evolokumab və alirokumab kimi monoklonal antikorlar da zülalı hədəf alır.

Tədqiqatçılar PPRH-ların başqa bir seçim təklif edə biləcəyini iddia edirlər. Onlar bu molekulların nisbətən ucuz istehsal, stabillik və immun reaksiyasına səbəb olma ehtimalının aşağı olması da daxil olmaqla bir sıra praktik üstünlüklərə malik ola biləcəyini söyləyirlər.

“PPRH-lər, xüsusən də HpE12, sintezin aşağı qiyməti, stabillik və immunogenliyin olmaması da daxil olmaqla bir çox üstünlüklərə malik terapevtik oliqonukleotidlərdir. Bundan əlavə, PCSK9-a qarşı belə bir PPRH əsaslı yanaşma statin terapiyası ilə əlaqəli miyopatiyalar kimi yan təsirlərə səbəb olmazdı”, – deyə mütəxəssislər qənaətə gəliblər.

Əgər gələcək tədqiqatlar insanlar üzərində aparılan araşdırmaların nəticələrini təsdiqləsə, PCSK9-u polipurin saç sancaqları ilə hədəfləmək, nəticədə LDL xolesterolunu azaltmaq və ürək-damar sağlamlığını qorumaq üçün hazırlanmış artan müalicə çeşidinə başqa bir vasitə əlavə edə bilər.