Qocalma bir insandan digərinə fərqli sürətlə baş verir, lakin sonda hər kəsə təsir edir. Stanford Tibb Mərkəzinin siçan və insan hüceyrələri üzərində apardığı yeni tədqiqat, bunun səbəbini izah etməyə kömək edə biləcək immun sistemindəki müəyyən bir nasazlığa işarə edir.

Tədqiqatçılar müəyyən ediblər ki, orqanlarda daimi yaşayan bir növ immun hüceyrəsi olan toxumada yaşayan makrofaqlar yaşla başqa bir immun hüceyrə sinfini məhv etmək qabiliyyətini azaldır. Bu azalma bütün bədəndə qocalmaya səbəb olur.

Alimlər bu makrofaqlardakı tək bir reseptoru blokladıqda, siçanlarda birdən çox orqan daha gənc xüsusiyyətlərini qoruyub saxladı. Təsirlər beyində, ürəkdə, skelet və ürək əzələlərində, qaraciyərdə, dalaqda, sümük iliyində, böyrəkdə və yoğun bağırsaqda müşahidə edildi. Reseptor normal olaraq həm siçanlarda, həm də insanlarda iltihab və ağrıda iştirak edən bir hormona reaksiya verir.

Xüsusilə toxumada yaşayan makrofaqlarda reseptorun deaktiv edilməsi siçanları zəiflik, artıq yağ yığılması və ürək problemləri də daxil olmaqla xroniki iltihab və yaşlanma ilə əlaqəli bir sıra problemlərdən qorudu. Nevrologiya və Nevrologiya Elmləri üzrə Edward F. və Irene Thiel Pimley professoru, tibb elmləri doktoru Katrin Andreassonun sözlərinə görə, idrak zəifləməsi də əhəmiyyətli dərəcədə azalıb.

“Niyə qocaldığımızı anlamağa çalışırıq”, – Andreasson dedi. “İndi bunun ən azı bir əsas səbəbini bilirik.”

Tapıntılar Science jurnalında dərc olunmuş məqalədə təsvir edilmişdir . Andreasson baş müəllif, nevrologiya müəllimi, fəlsəfə doktoru Jessy Tan isə əsas müəllifdir.

Nəticələr xroniki, bədən miqyasında iltihabın qocalmada və onunla əlaqəli sağlamlıq problemlərində oynadığı mühüm rola yeni bir baxış təqdim edir. Onlar həmçinin orqanlarda yaşla əlaqəli pisləşməni yavaşlada və insanların sağlam qalma müddətini uzada biləcək potensial dərman strategiyasına işarə edir.

İmmunitet Sistemi Yaşlanan Hüceyrələri Necə Təmizləyir

Neytrofillər immun sistemində ən çox rast gəlinən ağ qan hüceyrələridir və bədənin ən vacib ilk reaksiya verənlərindən bəziləri kimi xidmət edir. Onlar sümük iliyində istehsal olunur və sonra qan dövranına daxil olur və burada bakteriya, virus və göbələk təhlükələrini aşkarlayırlar.

Neytrofillər patogenlərlə qarşılaşdıqda, zəhərli maddələri ifraz edə və hətta özlərini məhv edə bilərlər, işğalçı mikrobların ətrafında tor kimi tələlər əmələ gətirən uzun bioloji material tellərini tökə bilərlər.

Bu hüceyrələr uzun müddət yaşamır. Neytrofil 24 saata qədər yaşaya bilər, baxmayaraq ki, bu, daha çox 12 saatdır. Qan dövranında olan neytrofillərin təxminən 90%-i nəticədə qaraciyərə, dalağa və sümük iliyinə çatır və digər immun hüceyrələri onları xaric edir.

Bu atılma prosesi bədən yaşlandıqca xüsusilə vacibdir. Yaşlanan heyvanlarda, heç vaxt patogenlə qarşılaşmayan neytrofillərin əksəriyyəti tez bir zamanda qocalma dövrünə keçir, bu da yaxınlıqdakı hüceyrələrə zərər verən və iltihabı artıran zərərli kimyəvi maddələri ifraz edə biləcəkləri disfunksional vəziyyətdir.

Neytrofillərin sayı yaşla artır və onların getdikcə daha çox hissəsi qocalır.

Andreasson dedi: “Qocalmış neytrofillər toxumalarımızı öldürür. Bu hüceyrələrin təmizlənməsi xroniki iltihabın qarşısını almaq üçün vacibdir.”

Bədənin Hüceyrə Zibil Toplayıcıları

Makrofaqlar bu təmizlənmənin böyük bir hissəsindən məsuldur. Bu çox yönlü immun hüceyrələri patogenlərlə mübarizə aparır, digər hüceyrələrin reaksiyalarını əlaqələndirir və zədələnmiş toxumaların özlərini bərpa etməsinə kömək edən böyümə faktorlarını ifraz edir.

Onlar həmçinin ölü və disfunksiyalı hüceyrələri də aradan qaldırırlar.

“Onlar bədənin zibil toplama qrupudur. Bu zibilin çox hissəsi sıradan çıxmış hüceyrələrdir”, – Andreasson dedi.

Bu hüceyrə tullantılarının böyük bir hissəsi neytrofillərdən ibarətdir və onlardan təxminən 100 milyardı hər gün təmizlənməlidir.

Bir neçə növ makrofaq mövcuddur. Toxumalarda yaşayan makrofaqlar, dölün inkişafı zamanı orqanlara yerləşən qeyri-adi uzunömürlü hüceyrələrdir. Yerləşdikdən sonra, onlar ömür boyu həmin orqanlarda qalır və hər yerdə ixtisaslaşmış işləri yerinə yetirmək üçün uyğunlaşırlar.

Onların ən vacib vəzifələrindən biri qocalmış hüceyrələri udmaqdır. Yeni tapıntılar göstərir ki, neytrofillər xüsusilə əhəmiyyətli hədəflərdir. Hər gün təxminən 100 milyard neytrofil istehsal olunur və onlar qan dövranına daxil olduqdan cəmi 8-12 saat sonra qocalma əlamətləri göstərməyə başlayırlar. (Hələ qocalma dövrünə çatmamış, lakin kifayət qədər uzun müddət yaşamış və hüceyrə səthlərində “məni indi öldür” təslimiyyət bayraqlarını çıxarmaq üçün kifayət qədər şey görmüş neytrofillər ədalətli oyundur.)

Problem ondadır ki, toxumalarda yaşayan makrofaqların özləri yaşla pisləşir. Andreasson və həmkarları 2021-ci ildə Nature jurnalında dərc olunmuş bir araşdırmada bildirmişdilər ki, bu uzunömürlü immun hüceyrələri heyvanlar yaşlandıqca iltihaba qarşı getdikcə daha həssas olurlar. Daha sonra onlar özləri də bu iltihaba töhfə verə bilərlər.

İltihabi siqnal yaşla güclənir

Bu prosesin vacib hissələrindən biri immun hüceyrələri tərəfindən istehsal olunan hormonlar olan prostaglandinləri əhatə edir. PGE2 adlanan beş növdən biri hüceyrələrə səthlərində hansı reseptorların mövcudluğundan asılı olaraq müxtəlif yollarla təsir göstərə bilər.

PGE2 üçün EP2 kimi tanınan reseptorlardan biri iltihabı güclü şəkildə təşviq edir. Toxumalarda yaşayan makrofaqlar çox miqdarda EP2 ehtiva edir.

PGE2 istehsalı infeksiya, zədə və zəhərli maddələrə, o cümlədən bədənin yaşlanması ilə əmələ gələn birləşmələrə cavab olaraq artır. Tədqiqatçıların əvvəlki işləri göstərdi ki, PGE2 səviyyələri zamanla əhəmiyyətli dərəcədə artır. Eyni zamanda, toxumada yaşayan makrofaqlarda EP2-nin daha yüksək konsentrasiyası inkişaf edir.

Birlikdə, bu dəyişikliklər zərərli bir geribildirim prosesi yaradır. PGE2 aktivliyinin artması toxumada yaşayan makrofaqlardakı EP2 reseptorlarını dəfələrlə stimullaşdırır. Yeni tədqiqat bu stimullaşdırmanın makrofaqların neytrofilləri udmaq qabiliyyətini zəiflətdiyini aşkar etdi.

Nəticədə, qocalmış neytrofillər qan dövranında və toxumalarda toplanmağa başlayır.

Andreasson qrupunun əvvəlki tədqiqatları da göstərmişdir ki, toxumada yaşayan makrofaqların enerji metabolizması yaşla tədricən pisləşir.

“Bu başladıqdan sonra makrofaqın fəaliyyətində davamlı bir azalma olur”, – deyə o bildirib.

Yeni iş EP2-nin bu eniş üçün çox vacib olduğunu göstərir.

“Biz göstərdik ki, toxumada yaşayan makrofaqların səthlərində artıq EP2 olmadıqda və ya həmin reseptor dərman tərəfindən bağlandıqda bu azalma baş vermir.”

Bir Reseptorun Bloklanması Birdən Çox Orqanı Qoruyur

Reseptorun rolunu daha yaxından araşdırmaq üçün Andreasson laboratoriyada EP2 geni alimlər tərəfindən seçilən vaxtda, xüsusən də toxumada yaşayan makrofaqlarda silinə bilən siçanları yaratdı.

EP2-nin çıxarılması makrofaqların neytrofilləri atmaq qabiliyyətini bərpa etdi və PGE2-nin yaratdığı pozğunluğu aradan qaldırdı.

Tədqiqatçılar, təxminən insanlarda gec yetkinlik və ya erkən yetkinlik dövrünə uyğun gələn 6-8 aylıq gənc normal siçanları, təxminən 60 və ya 70 yaşlarında olan insanlarla müqayisə edilə bilən 23-25 ​​aylıq yaşlı normal siçanlarla müqayisə etdilər. Onlar həmçinin 4-6 aylıq (“yeniyetmə” yaşları) ikən EP2 geni silinmiş demək olar ki, eyni yaşlı siçanları da araşdırdılar.

Komanda normal yaşlı siçanlarda səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə dəyişən 71 qan zülalı müəyyən etdi. Diqqətəlayiq haldır ki, bu zülallardan 59-u toxumalarda yaşayan makrofaqlarında EP2 olmayan yaşlı siçanlarda gənclik səviyyəsində qaldı. Zülalların çoxu qaraciyərdən gəlirdi.

Andreasson bildirib ki, “Qaraciyər bədənin ən çox toxumada yaşayan makrofaqlarla zənginləşdirilmiş orqanlarından biridir və qan kimyasında yaşlanma ilə əlaqəli dəyişikliklərə əsas töhfə verir. Bu, bədənin metabolik sürətini təyin edən mərkəzi orqandır.”

Normal yaşlı siçanlarda qaraciyərdə, dalaqda və sümük iliyində qocalmış neytrofillər toplanıb. Tədqiqatçılar tərəfindən araşdırılan bir çox digər orqanlarda da daha kiçik artımlar müşahidə edilib.

Toxumalarında EP2 olmayan yaşlı siçanlar fərqli idi. Onların orqanları gənc heyvanlarda normal olaraq müşahidə olunan aşağı neytrofil səviyyələrini qoruyub saxlamışdı.

Siçanlar eyni yaşda olan nəzarət heyvanlarından daha gənc, arıq və fiziki cəhətdən daha sağlam görünürdülər. Onların daha az visseral yağ və daha çox əzələsi var idi və bir neçə orqanın funksiyasını ölçən testlərdəki göstəriciləri gənc siçanların göstəriciləri ilə üst-üstə düşdü.

Yaddaş, Güc və İltihab da Yaxşılaşdı

EP2-nin toxumada yaşayan makrofaqlardan çıxarılması qan, qaraciyər, yoğun bağırsaq, ürək, böyrək və hipokampusda (yaddaş və naviqasiya qabiliyyəti ilə sıx bağlı olan beyin bölgəsi) iltihabı azaltdı.

EP2 olmayan yaşlı siçanlar da sürət, tarazlıq və ön ayaq tutuşu gücü testlərində gənc heyvanlar kimi nəticə göstərdilər.

Onların yaddaşı da daha güclü idi. Labirintlərdə gəzib əvvəllər rastlaşdıqları əşyaları demək olar ki, gənc siçanlar qədər effektiv şəkildə xatırlayırdılar, eyni zamanda EP2 reseptorları normal fəaliyyət göstərməyə davam edən eyni yaşlı siçanlardan daha yaxşı nəticə göstərirdilər.

EP2-ni hədəf ala biləcək bir dərman axtarılır

Bir neçə dərman PGE2-yə təsir etsə də, EP2 fəaliyyətini selektiv şəkildə dayandıra bilən təsdiqlənmiş dərman hazırda mövcud deyil.

Qeyri-steroid iltihab əleyhinə ağrıkəsici dərmanlar PGE2 istehsalını azaldır. Andreasson qeyd etdi ki, bu, aspirin və əlaqəli dərmanların ağrını, hərarəti, şişkinliyi və qızartını azaltdığı mexanizmdir (Aspirin və oxşar dərmanlar iltihabın “dörd atlısı” olan ağrını, hərarəti, şişkinliyi və qızartını belə azaldır.)

Çətinlik ondadır ki, bu dərmanlar həmçinin mühüm funksiyaları yerinə yetirən digər prostaglandinlərlə müxtəlif dərəcələrdə qarşılıqlı təsir göstərir. PGE2 özü də EP2-dən başqa reseptorlarla qarşılıqlı təsir göstərdikdə faydalı təsirlərə malik ola bilər.

Buna görə də tədqiqatçılar PGE2-ni geniş şəkildə basdırmaq əvəzinə, zərərli iltihab reaksiyasından məsul olan spesifik EP2 reseptorunu hədəf almaq istəyirlər.

Bu yanaşmanın işləyib-işləməyəcəyini yoxlamaq üçün elm adamları normal 22 aylıq siçanlara iki ay ərzində EP2-ni inhibə edən eksperimental dərman verdilər.

Müalicə yaşlı siçanlarda həm ümumi neytrofil səviyyələrini, həm də qocalmış neytrofillərin sayını gənclik səviyyələrinə yaxınlaşdırdı. Hüceyrə kulturalarında aparılan təcrübələr həmçinin göstərdi ki, yaşlanma toxumada yaşayan makrofaqların köhnəlmiş neytrofilləri udmaq və həzm etmək qabiliyyətini azaldır, EP2 bloklayıcı dərman isə bu qabiliyyəti əhəmiyyətli dərəcədə bərpa edir.

Oxşar Dəyişikliklər İnsan Qaraciyər Hüceyrələrində Görünür

Tədqiqatçılar daha sonra gənc, yaşlı və xəstə insan qaraciyərlərində müxtəlif hüceyrə növləri haqqında məlumatları özündə birləşdirən böyük bir verilənlər bazasını araşdırdılar.

Onlar siçanlarda müşahidə edilənlərə bənzər nümunələr tapdılar. Yaşlı insan qaraciyərlərində neytrofillərin yığılmasının artması, neytrofillərin qocalmasının artması, toxumada yaşayan makrofaq funksiyasının azalması və EP2 aktivliyinin artması müşahidə edildi. Bu dəyişikliklər xəstə qaraciyərlərdə daha da aydın şəkildə özünü göstərdi.

Andreassonun sözlərinə görə, bu dəyişikliklər insan hüceyrələrində ilk dəfə müşahidə olunub.

Bədənin yaşlanmış neytrofilləri aradan qaldırmaq qabiliyyətini yaxşılaşdırmaq nəticədə əhəmiyyətli terapevtik faydalar verə bilər.

Andreasson bildirib ki, “PGE2 istehsalı kimi əvvəlki proseslərə müdaxilə etmədən EP2-ni bloklayan təhlükəsiz bir dərman hazırlamalıyıq”.

Almaniyanın Münster Universitetindən bir tədqiqatçı da tədqiqata töhfə verib.

Tədqiqat Milli Səhiyyə İnstitutları (1RF1AG080742, 1RF1AG070839 və P30AG066515 qrantları), Amerika Ürək Assosiasiyası, Beyin Davamlılığı üzrə Phil and Penny Knight Təşəbbüsü (Wu Tsai Neyrologiya İnstitutunda), Stanford Universiteti, Arc İnstitutu və Chan-Zuckerberg Biohub tərəfindən maliyyələşdirilib. İşin bir hissəsi Wu Tsai Neyrologiya İnstitutundakı Neyrologiya Elmləri Klinikayaqədərki Görüntüləmə İcma Laboratoriyasında aparılıb.