GLP-1 dərmanları son bir neçə ildə piylənmə, diabet və yağlı qaraciyər xəstəliyinin müalicəsində köklü dəyişikliklərə səbəb olub. Ozempic, Wegovy, Mounjaro və Zepbound kimi satılan dərmanlar xəstələrin qan şəkərini idarə etməsinə kömək edərkən əhəmiyyətli dərəcədə çəki itirməsinə səbəb ola bilər.

Lakin bu dərmanlar da problemlərə səbəb ola bilər. Bəzi xəstələr ürəkbulanma və digər mədə-bağırsaq yan təsirləri ilə qarşılaşırlar. GLP-1 dərmanları iştahanı və qida qəbulunu azaltdığı üçün qida çatışmazlığına və əzələ itkisinə də səbəb ola bilər ki, bu da zəiflik və digər uzunmüddətli sağlamlıq problemləri riskini artıra bilər.

Kaliforniya Berkli Universitetinin tədqiqatçıları hazırda piylənmə və diabetin müalicəsi üçün çox fərqli bir strategiya araşdırırlar. Onların yanaşması insanın istehlak etdiyi enerji miqdarını azaltmaq əvəzinə, metabolik aktivliyi artırmaqla bədənin istifadə etdiyi enerji miqdarını artırmaq üçün hazırlanmışdır.

Çəki itirməyi hədəfləməyin fərqli bir yolu

21 avqustda Science Advances jurnalında dərc olunmuş bir araşdırmada , komanda 5-tetradesiloksi-2-furoik turşusu (TOFA) adlanan molekulyar birləşmənin xolesterol və triqliseridlər kimi lipidlərin istehsalına mane ola biləcəyini bildirir. Eyni zamanda, hüceyrələri yanacaq üçün yağdan istifadə etməyə və daha çox enerji istehsal etməyə təşviq edən genləri aktivləşdirir.

Siçanlar üzərində aparılan təcrübələrdə TOFA insulinə həssaslığı və qlükoza nəzarətini yaxşılaşdırdı, triqliserid səviyyələrini azaltdı və yağlı qaraciyər xəstəliyinin əlamətlərini yaxşılaşdırdı. Bu birləşmə ilə müalicə olunan piylənmiş siçanlar yağ itirərkən arıq əzələ kütləsində əhəmiyyətli bir azalma müşahidə etmədilər.

Kaliforniya Universitetinin metabolik biologiya və qidalanma professoru və tədqiqatın baş müəllifi Anders Näär bildirib ki, “Bədən çəkisi iki amildən asılıdır: daha az kalori qəbul etmək və ya daha çox enerji sərf etmək.” “GLP-1-lər demək olar ki, tamamilə birincisi üzərində işləyir, ona görə də ikincisini seçdik.”

Onilliklər əvvəl kəşf edilmiş birləşmənin canlandırılması

TOFA ilk dəfə 1970-ci illərdə kəşf edilib və ACC inhibitorları kimi tanınan birləşmələr qrupuna aiddir. Bu birləşmələr bədənin lipid istehsalını azaldır.

Bir neçə ACC inhibitoru klinik sınaqların orta mərhələsinə keçib, lakin heç biri metabolik xəstəliklərin müalicəsi üçün təsdiqlənməyib. Əhəmiyyətli maneələrdən biri də bu birləşmələrin çoxunun triqliserid səviyyələrini artıra bilməsidir ki, bu da ürək-damar riskini artıra bilər.

Kaliforniya Berkli Universitetinin komandası TOFA-nın fərqli davrandığını aşkar etdi. ACC inhibitoru kimi fəaliyyət göstərməklə yanaşı, yağın udulmasında və enerji üçün yandırılmasında iştirak edən genləri işə salan PPARα və PPARδ hüceyrə reseptorlarını aktivləşdirir.

Siçanlarda bu təsir, heyvanların daha fiziki aktivləşməsinə və ya bədən istiliyinin artmasına səbəb olmadan enerji istifadəsini 18%-ə qədər artırdı. Tədqiqatçılar həmçinin TOFA-nın bəzi digər ACC inhibitorlarında müşahidə olunan triqliseridlərdə artım yaratmadığını, bunun, ehtimal ki, lipid istehsalına və enerji metabolizmasına birgə təsirləri ilə əlaqəli olduğunu aşkar etdilər.

Tədqiqatın ilk müəllifi, Berklidə doktorantura tələbəsi kimi tədqiqat aparan UCSF-də doktoranturadan sonrakı tələbə Justin Y. Lee bildirib ki, “TOFA koordinasiyalı metabolik reaksiyanı aktivləşdirir. Bu, sadəcə lipid sintezini bloklamır. O, həmçinin bədənin artıq lipid və qlükozanı daha effektiv şəkildə idarə etməsinə kömək edə biləcək enerji sərfiyyatı yollarını aktivləşdirir.”

Bir Mürəkkəb İki Dərmanlı Yanaşmadan Daha Yaxşı Təsir Göstərdi

Tədqiqatçılar həmçinin TOFA-nın təsirlərini iki ayrı birləşmə ilə təkrarlaya bilib-bilməyəcəklərini də sınaqdan keçirdilər. Siçanlara lipid istehsalını yatırmaq üçün hazırlanmış bir birləşmə, enerji sərfiyyatını artırmaq üçün nəzərdə tutulmuş digər birləşmə verdilər.

Bu kombinasiya ümumi metabolik sağlamlığı TOFA qədər təsirli şəkildə yaxşılaşdırmadı, bu da TOFA-nın təsirlərinin onun təsirləri üçün vacib ola biləcəyini göstərir.

Daha sonra komanda TOFA-nın mövcud GLP-1 dərmanları ilə birləşdirilə biləcəyini araşdırdı. Bunlara Ozempic və ya Wegovy marka adları altında satılan semaglutid və Mounjaro və Zepbound kimi satılan tirzepatid daxil idi.

Siçanlarda TOFA-nın bu GLP-1 dərmanları ilə birləşdirilməsi, hər iki müalicənin öz-özünə yaratdığından daha çox bədən çəkisi, qlükoza nəzarəti, insulin səviyyələri və triqliseridlərdə daha böyük irəliləyişlər yaratdı.

“Kombinə edilmiş təcrübələrimizdə TOFA, GLP-1 iştahı azaldan dərmanlarla əlavə və ya sinergetik şəkildə işlədi, buna görə də biz onu əvəzedici kimi deyil, tamamlayıcı kimi görürük”, – deyə Näär bildirib.

İnsan Testinə Hələ də Lazımdır

Ümidverici nəticələrə baxmayaraq, tədqiqatçılar TOFA-nın indiyə qədər yalnız heyvanlarda öyrənildiyini vurğulayırlar. Onun insanlarda təhlükəsizliyi və effektivliyi hələ də məlum deyil və gələcək tədqiqatlarda qiymətləndirilməlidir.

Nucleate və Berkeley SkyDeck də daxil olmaqla, Berkeley-in həyat elmləri sahibkarlıq ekosisteminin dəstəyi ilə tədqiqatçılar, tədqiqatın xəstələrdə potensial istifadəyə doğru irəliləməsinə kömək etmək üçün ReRx Therapeutics adlı bir şirkət yaratdılar.

Tədqiqat, UCSF Qaraciyər Mərkəzi və Miçiqan Universitetinin Heyvan Fenotipləşdirmə Mərkəzinin əlavə köməyi ilə Kaliforniya Universitetinin Berklidəki ixtiyari vəsaitləri hesabına maliyyələşdirilib.

Əlavə müəlliflər arasında Çi Zhu, Melissa A. Boldridge, Rachelle L. Stark, Lei Xu, Federico Gonzalez, Xin Tang, Kaitlyn T. Dang və Berkeleydən Kook Son; Massaçusets Ümumi Xəstəxanasından Gracia Bonilla, Kaşiş Çetal və Ruslan I. Sadeyev; Kaliforniya Universitetinin San Dieqodan Kosuke Watari və Michael Karin; Münhen Helmholtz Mərkəzindən Christina Papa və Bilal N. Şeyx; ReRx Therapeutics-dən Prabha İbrahim var.