Koreya Qabaqcıl Elm və Texnologiya İnstitutu (KAIST) tərəfindən

Sadie Harley tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

LARS1 fosforlaşması ilə mTORC1 aktivləşməsinin sxematik modeli. Amin turşusu stimullaşdırılması LARS1 fosforlaşmasını induksiya edir və LARS1-in çoxtRNT sintetaza kompleksindən (MSC) ayrılmasına və mTORC1-i aktivləşdirməsinə səbəb olur və nəticədə hüceyrə böyüməsini və proliferasiyasını təşviq edir. Mənbə: KAIST

Hüceyrələr öz böyümə açarlarını daşıyırlar. Kifayət qədər qida maddəsi, xüsusən də amin turşuları mövcud olduqda, hüceyrələr bu açarı işə salır və böyüməyə başlayır. KAIST və Yonsei Universitetinin tədqiqatçıları amin turşusu siqnallarının bu hüceyrə böyümə açarını necə aktivləşdirdiyini aşkar ediblər. Bu tapıntıların şiş hüceyrələrində anormal böyümə siqnallarını hədəf alan xərçəng əleyhinə terapiyalar üçün yeni bir yol açacağı gözlənilir.

Kimya kafedrasından professorlar Hee-Sung Park və Jin Young Kangın rəhbərlik etdiyi tədqiqat qrupu, Yonsei Universitetindən professor Sunghoon Kimin komandası ilə birlikdə amin turşusu stimullaşdırılmasını mTORC1-dən asılı böyümə siqnalı ilə əlaqələndirən molekulyar mexanizm müəyyən edib.

Əsər Nature Communications jurnalında dərc olunub .

Xərçəngdə böyümə dəyişikliyi

Hüceyrələr zülalların əsas tikinti blokları olan kifayət qədər amin turşusunun ətraf mühitdə olub-olmadığını daim izləyir və böyümələrini, zülal sintezini və enerji istifadəsini müvafiq olaraq tənzimləyirlər. Bu prosesin mərkəzində hüceyrənin böyümə açarı kimi fəaliyyət göstərən bir protein kompleksi olan mTORC1 (rapamisin kompleksi 1-in məməli hədəfi) yerləşir.

mTORC1, qida və enerji bol olduqda hüceyrə böyüməsini, zülal sintezini və maddələr mübadiləsini təşviq edir. Lakin mTORC1 həddindən artıq aktivləşdikdə, hüceyrələr lazım olduğundan artıq böyüyə və çoxala bilər – bu, çoxsaylı xərçənglərdə müşahidə olunan disrequlyasiya nümunəsidir.

Bu səbəbdən, mTORC1 uzun müddətdir ki, xərçəng əleyhinə dərmanların hazırlanması üçün əsas hədəf hesab olunur. Lakin hüceyrələrin xarici qida siqnallarını necə aşkarladığı və onları mTORC1 aktivləşməsinə necə çevirdiyi tam olaraq aydın deyil.LARS1:IARS1 kompleksinin krio-EM quruluşu. (a) İnsan LARS1 və IARS1-in domen təşkili. Krio-EM xəritəsində həll olunmayan bölgələr ağ nöqtəli qutularla göstərilir. CD, katalitik domen; CP, birləşdirici peptid; SC-qat, kök kontakt qatı; ABD, antikodon bağlayan domen; UNE-L/UNE-I, müvafiq olaraq LARS1 və IARS1-ə əlavə edilmiş unikal domenlər. (b) LARS1:IARS1 kompleksinin krio-EM xəritəsi. Hər bir domen (a)-dakı kimi rənglənmişdir və kompleksin ümumi arxitekturası 180° fırlanma ilə əlaqəli iki istiqamətdən göstərilir. Mənbə: KAIST

LARS1 necə buraxılır

Tədqiqat qrupu, çoxsaylı aminoasil-tRNA sintetazalarından və iskele zülallarından ibarət böyük bir protein birləşməsindən ibarət olan çoxtRNA sintetaza kompleksinə (MSC) diqqət yetirdi.

Aminoasil-tRNA sintetazaları ən çox zülal sintezindəki əsas rolu ilə tanınsa da – spesifik amin turşularını öz qohum tRNA-larına bağlamaqla – komanda göstərdi ki, amin turşusu stimullaşdırılmasına cavab olaraq MSC LARS1-i buraxır və bununla da qida maddələrinin mövcudluğunu böyümə siqnalı ilə əlaqələndirir.

MSC-nin əsas oyunçusu LARS1 (leucyl-tRNA sintetaza 1) adlı bir zülal olduğu ortaya çıxdı. Bu ferment lösini müvafiq tRNA-ya bağlayan və həmçinin hüceyrədaxili lösin sensoru kimi fəaliyyət göstərir. Hüceyrələr qida maddələrinin kifayət qədər olduğuna dair bir siqnal aldıqda, LARS1 fosforlaşmaya məruz qalır – bu modifikasiya zamanı zülala kiçik bir kimyəvi etiket yapışdırılır və onun funksiyasını və ya bağlanma davranışını dəyişdirir.

Əlaqəni belə təsəvvür etmək olar: MSC, birdən çox zülalın gözləmə rejimində gözlədiyi bir idarəetmə mərkəzidir və LARS1 böyümə açarını çevirmək üçün göndərilən sahə agentidir. Qida maddələri bol olduqda, LARS1 fosforlaşma “yerləşdirmə siqnalı” alır, LARS1-i MSC-yə bağlayan zülal olan IARS1-dən ayrılır və bununla da kompleksdən azad olur. Sərbəst buraxılan LARS1 daha sonra mTORC1-i aktivləşdirir.

Başqa sözlə, qida maddələri az olduqda, LARS1 MSC daxilində bağlı qalır və böyümə siqnalı söndürülür. Qida maddələri kifayət qədər olduqda, LARS1 MSC-dən sərbəst buraxılır və mTORC1-i işə salır.

Cryo-EM bağlanma dəyişikliyini ortaya qoyur

Bu prosesin struktur əsaslarını araşdırmaq üçün komanda, nümunələri son dərəcə aşağı temperaturda sürətlə dondurmaqla üç ölçülü olaraq atoma yaxın qətnamədə zülal komplekslərini vizuallaşdıran krio-elektron mikroskopiyasından (krio-EM) istifadə etdi . Bu texnika, tədqiqatçılara LARS1 və IARS1-in bir-birinə necə bağlandığını müəyyən etməyə və fosforlaşmanın onların qarşılıqlı təsirini necə poza biləcəyini struktur olaraq izah etməyə imkan verdi.

Nəticələr göstərdi ki, LARS1 və IARS1 normalda sıx bağlıdırlar, lakin amin turşusu stimulyasiyası LARS1-in fosforlaşmasını stimullaşdırır və onun IARS1 ilə qarşılıqlı təsirini zəiflədir. Bu, LARS1-in MSC-dən ayrılmasına və mTORC1-i aktivləşdirməsinə imkan verir.

Tədqiqatçılar həmçinin fosfomimetik LARS1 variantlarını – fosforlaşdırılmış vəziyyəti təqlid etmək üçün hazırlanmış mutant zülalları – hazırladılar və bu variantların mTORC1 aktivliyini əhəmiyyətli dərəcədə artırdığını aşkar etdilər. Bu, LARS1-in fosforlaşmasının qida siqnalını hüceyrə böyümə siqnalına çevirən əsas molekulyar açar kimi fəaliyyət göstərdiyini təsdiqlədi.

Daha dəqiq dərman hədəfi

Bu tədqiqatın əhəmiyyəti hüceyrələrin amin turşularını necə hiss etdiyini və bu məlumatdan böyümə açarlarını aktivləşdirmək üçün necə istifadə etdiyini konkret molekulyar detallarla xəritələşdirməkdədir. Xüsusilə, tədqiqat göstərdi ki, qida siqnallarını aldıqdan sonra zülal sintezində iştirak edən bir kompleks olan MSC öz tərkib hissəsi olan LARS1 zülalını buraxır və bu da hüceyrə böyümə siqnalını aktivləşdirir.

Bəzi mövcud xərçəng əleyhinə dərmanlar hüceyrənin böyümə açarı olan mTORC1-i birbaşa inhibə etməklə işləyir. Lakin, mTORC1 normal hüceyrə böyüməsi və metabolizmi üçün də tələb olunduğundan, onun birbaşa inhibə edilməsi normal hüceyrələrə də təsir göstərə bilər.

Tədqiqat qrupu, LARS1-i fosforilləşdirən kinazanın və onun tənzimləyici mexanizminin daha da müəyyən edilməsinin daha dəqiq xərçəng əleyhinə strategiyaya – mTORC1-in özünü bloklamaq əvəzinə, mTORC1-ə çatmazdan əvvəl böyümə siqnalını daha yuxarı axında tutan strategiyaya imkan verəcəyini gözləyir.

Nəşr detalları

Youjin Kim və digərləri, LARS1:IARS1 kompleksinin Cryo-EM strukturu, mTORC1 siqnalını idarə edən qida maddələrinə cavab verən bir açarı ortaya qoyur, Nature Communications (2026). DOI: 10.1038/s41467-026-74085-x

Jurnal məlumatları: Nature Communications 

Əsas anlayışlar

hüceyrə biologiyasımolekulyar biologiyaBiomolekulyar və subhüceyrəvi proseslərHüceyrə quruluşu, fiziologiyası və dinamikası

Koreya Qabaqcıl Elm və Texnologiya İnstitutu (KAIST) tərəfindən təmin edilir