Tokuşima Universiteti tərəfindən

Swati Mestri tərəfindən redaktə edilib , Robert Egan tərəfindən nəzərdən keçirilib

 Redaktorların qeydləri

 GIST

Tercih edilən mənbə kimi əlavə edin

Tədqiqatçılar, stabil nukleozid 3′-fosforflüoridatlardan tikinti blokları kimi istifadə edən yeni P(V) əsaslı oliqonukleotid sintez strategiyasını ortaya qoyurlar. Silikon vasitəçiliyi ilə aktivləşdirmə, ənənəvi sintezin əsas məhdudiyyətlərini aradan qaldıran tamamlayıcı bir yanaşma ola bilən sürətli, oksidləşmədən azad birləşməni və oliqonukleotidlərin avtomatlaşdırılmış bərk fazalı sintezini təmin edir. Mənbə: Yaponiyanın Tokuşima Universitetindən dosent Noriko Saito-Taraşima

Oliqonukleotidlərin (ON) kimyəvi sintezi müasir molekulyar biologiya, diaqnostika və nuklein turşusu terapiyasının mərkəzindədir. Yüksək keyfiyyətli ON-lara tələbat artsa da, ənənəvi sintetik metodun uzun müddətdir ki, səmərəlilik problemləri var. Geniş şəkildə tətbiq olunan P(III)-fosforamidit əsaslı ON sintezi hər nukleotid birləşmə dövründən sonra oksidləşmə mərhələsi tələb edir və nəmə həssas tikinti bloklarından istifadə edir, bu da iş axınına mürəkkəblik qatır və prosesi yavaşlatır.

ON sintezinin erkən tədqiqatları göstərdi ki, beşvalentli fosfor [P(V)] kimyası nukleotidlər arasında əlaqələr yarada bilər. Lakin, qeyri-sabit aralıq məhsullar, yavaş birləşmə, sərt qorunmanın pozulması və ya zəncir uzanması zamanı zəif performans da daxil olmaqla praktik məhdudiyyətlər bu metodların P(III) əsaslı fosforamidit kimyasını əvəz etməsinə mane oldu.

Yaponiyanın Tokuşima Universitetinin Əczaçılıq Elmləri üzrə Ali Məktəbinin dosenti Noriko Saito-Taraşimanın rəhbərliyi ilə eyni təhsil müəssisəsinin doktorantı Nana Mihara ilə birlikdə aparılan bu yaxınlarda aparılan bir araşdırma, nukleozid 3′-fosforofluoridatların [P(V)–F] ayrıca oksidləşmə mərhələsi tələb etmədən ON sintezi üçün sabit tikinti blokları kimi istifadə edilə biləcəyini araşdırdı.

Tapıntılar 1 iyul 2026-cı ildə Amerika Kimya Cəmiyyətinin Jurnalında dərc edilmişdir.

Oksidləşmədən sabit bloklar

“ON kimyasının erkən inkişafı bu tədqiqat üçün ilham mənbəyi olmuşdur. Təxminən 70 il əvvəl bir qabaqcıl iş ON-ların P(V) əsaslı kimya istifadə edərək sintez edilə biləcəyini göstərdi. Mövcud yanaşmamızın bu tarixi əhəmiyyətli, lakin az istifadə edilən kimyanı yenidən dizayn etmək üçün tətbiq oluna biləcəyini bilmək istədik”, – deyə tədqiqat üçün motivasiyalarını bölüşən Dr. Saito-Taraşima bildirib.

P(V)–F blokları tədqiqatçıların məqsədlərinə yaxşı uyğun olduğunu sübut etdi, ON uzanması zamanı neytral zəncir böyüməsini qorudu, izolyasiya və saxlama üçün kifayət qədər sabit tikinti blokları istehsal etdi və standart P(III) əsaslı fosforamidit kimyası ilə müqayisə edilə bilən birləşmə səmərəliliyinə nail oldu. Komanda, timidin, 2′-deoksisitidin, 2′-deoksiadenozin və 2′-deoksiquanozin ilə uyğun P(V)–F-ni uğurla hazırladı və yeni platforma üçün bir sıra DNT monomerləri yaratdı.

Metodun əsas xüsusiyyəti, nukleotidlər arasında birləşməni və ya zəncir uzanmasını asanlaşdıran silikon əsaslı aşqar istifadə edərək P(V)–F rabitəsinin aktivləşdirilməsidir. Tədqiqatçılar səmərəli dinukleotid əmələ gəlməsi üçün optimal şərtləri müəyyən etmək üçün müxtəlif əsasları və silikon tərkibli aşqarları qiymətləndirdilər. Bir model reaksiyasında məhsuldarlıq kəmiyyət xarakteri daşıyırdı.

Tədqiqat həmçinin optimallaşdırılmış P(V)–F birləşməsini ənənəvi P(III)-fosforamidit kimyası ilə müqayisə etmişdir. P(V)–F sistemi standart fosforamidit yanaşmasından daha sürətli birləşir və bu da yeni platformanın səmərəli ON yığımı potensialını vurğulayır.

Model reaksiyalarından avtomatlaşdırmaya qədər

Əhəmiyyətli olan odur ki, əsas kimya yalnız məhlul fazalı dinukleotid sintezi ilə məhdudlaşmırdı. Tədqiqatçılar yanaşmanı standart DNT/RNT sintezatorundan istifadə edərək avtomatlaşdırılmış bərk fazalı ON sintezinə uyğunlaşdırdılar. Bu addım praktik tətbiq üçün vacibdir, çünki avtomatlaşdırılmış sintezatorlar adi ON istehsalının əsasını təşkil edir. İlkin cəhdlər uyğunsuz nəticələr göstərsə də, müəyyən optimallaşdırmalar uğurlu ON sintezinə imkan yaratdı.

Ümumilikdə, tədqiqat oksidləşmədən azad P(V) əsaslı ON sintezi üçün praktik təməl təmin edir. Müəlliflər fosforamidit kimyasını dərhal əvəz etmək əvəzinə, P(V)–F platformasını ənənəvi metodun əsas məhdudiyyətlərini aradan qaldıran tamamlayıcı bir yanaşma kimi təqdim edirlər.

Saito-Taraşima yekun olaraq bildirib ki, “ON-ları sintez etmək üçün daha sadə və daha möhkəm bir yol təklif etməklə, metodumuz bu vacib molekulların istehsalının səmərəliliyini və etibarlılığını artırmağa kömək edə bilər. Gələcəkdə bu texnologiya daha sürətli bioloji tədqiqatlara, daha qabaqcıl diaqnostik texnologiyalara və yeni nəsil nuklein turşusu əsaslı terapiyaların inkişafına dəstək ola bilər”.

Nəşr detalları

Nana Mihara və digərləri, P(V)-əsaslı Oliqonukleotid Sintezi üçün Nukleozid 3′-Fosforofluoridatlar, Amerika Kimya Cəmiyyətinin Jurnalı (2026). DOI: 10.1021/jacs.6c04623

Jurnal məlumatı: Amerika Kimya Cəmiyyətinin Jurnalı 

Tokuşima Universiteti tərəfindən təmin edilir