TCR terapiyası kimi tanınan T hüceyrə reseptor terapiyası, T hüceyrələri adlanan immun hüceyrələrini genetik olaraq dəyişdirən və xərçəngi yüksək dəqiqliklə tanıya və hücum edə bilən bir xərçəng müalicəsi formasıdır.

Bu yanaşma CAR T-hüceyrə terapiyasına bənzəyir, lakin əhəmiyyətli bir fərq var. CAR T-hüceyrə terapiyası təbii olaraq xərçəng hüceyrələrinin xaricində yerləşən zülalları tanıya bilər. TCR terapiyası daha dərinə gedə bilər. Xərçəng hüceyrəsinin içərisindən əmələ gələn və daha sonra hüceyrə səthinə daşınan kiçik zülal parçalarını aşkar edə bilər və burada onlar müəyyənedici etiketlər kimi çıxış edirlər.

Bu genişlənmiş əhatə dairəsi bərk şişlərin müalicəsi üçün xüsusilə vacib ola bilər. Bu hüceyrələri xərçəngə çevirən molekulyar dəyişikliklərin çoxu hüceyrənin xaricində deyil, içərisində olur və bu da onları bir çox mövcud immun terapiyalarının əlçatmazlığına səbəb olur.

T Hüceyrə Terapiyasında Böyük Bir Tıxanma

Potensialına baxmayaraq, TCR terapiyası böyük praktik maneə ilə üzləşir. Mövcud yanaşmalar ümumiyyətlə hər bir xəstənin öz T hüceyrələrindən hazırlanmış fərdi müalicə tələb edir. Bu hüceyrələrin istehsalı həftələr çəkə bilər və xərc altı rəqəmli rəqəmə qədər qalxa bilər.

Alimlər başqa bir ehtimalı araşdırıblar: sağlam donorlardan alınan T hüceyrələrindən istifadə edərək, saxlanıla və bir çox fərqli xəstəyə verilə bilən müalicə üsulları yaratmaq. Lakin donor hüceyrələri başqa bir təhlükə yaradır. Onlar transplantasiya edilmiş immun hüceyrələrinin səhvən xəstənin sağlam toxumasına hücum etdiyi potensial ciddi bir vəziyyət olan transplantasiya edilmiş sahibə qarşı xəstəlik yarada bilərlər.

UCLA-dakı tədqiqatçılar hər iki problemi eyni anda həll edə biləcək bir strategiya hazırladıqlarını söyləyirlər.

“Cell Reports Medicine” jurnalında dərc olunmuş bir araşdırmada alimlər bağışlanan kordon qanından əldə edilən qan kök hüceyrələrindən xərçəngə yönəlmiş T hüceyrələrinin ardıcıl dəstlərinin hazırlanması üçün miqyaslana bilən bir metod təsvir edirlər. Hüceyrələr bir çox bərk şiş növündə görünən bir zülalı tanımaq üçün hazırlanmışdır.

Yumurtalıq xərçəngi və melanoma siçan modellərində sınaqdan keçirildikdə, AlloESO-T hüceyrələri kimi tanınan mühəndislik hüceyrələrinin tək bir dozası şiş böyüməsini idarə etdi və heyvanların təhlükəli yan təsirlər yaratmadan daha uzun müddət yaşamasına kömək etdi.

Mikrobiologiya, immunologiya və molekulyar genetika professoru, UCLA Geniş Kök Hüceyrə Tədqiqat Mərkəzinin və UCLA Health Jonsson Hərtərəfli Xərçəng Mərkəzinin üzvü, həmmüəllif Lili Yanq bildirib ki, “Bu platforma bizi məhsulun artıq hazırlandığı, dondurulduğu və xəstənin ehtiyac duyduğu anda istifadəyə hazır olduğu bir gələcəyə yaxınlaşdıracaq”.

T Hüceyrələrinin Erkən Mərhələdən Qurulması

UCLA komandası donordan alınan yetkin T hüceyrələri ilə başlamaq əvəzinə, immun hüceyrələrinin inkişaf prosesinə daha erkən başladı.

Onlar kordon qanından alınan qan kök hüceyrələrindən istifadə etdilər. Bu yetişməmiş hüceyrələr nəticədə hər bir əsas qan növünə və immun hüceyrəsinə çevrilə bilər. Tədqiqatçılar bir çox bərk şişlərdə tapılan bir protein olan NY-ESO-1-i tanıyan bir reseptor üçün bir gen daxil etdilər.

NY-ESO-1 parçaları şiş hüceyrələrinin içərisindən onların xarici səthinə daşınır və orada T hüceyrələri tərəfindən tanına bilir. Kök hüceyrələri mühəndislik etdikdən sonra tədqiqatçılar onları laboratoriyada yetkin T hüceyrələrinə çevirməyə istiqamətləndirdilər.

Xərçəngi hədəf alan reseptorun belə erkən mərhələdə əlavə edilməsinin mühüm üstünlüyü var. Mühəndisləşdirilmiş kök hüceyrələr yetkinləşdikcə, onlar normal olaraq donor T hüceyrələrində olan təbii T hüceyrə reseptorlarının təsadüfi kolleksiyasını inkişaf etdirmirlər.

Bu, yaranan hüceyrələrin sağlam toxumaları tanıması və hücum etməsi riskini azalda bilər. Yetkin donor T hüceyrələrindən hazırlanan ənənəvi terapiyalar, mövcud reseptorlarını susdurmaq üçün əlavə gen redaktəsini tələb edir, çünki bu reseptorların bəziləri xəstəyə qarşı reaksiya verə bilər.

UCLA Geniş Kök Hüceyrə Tədqiqat Mərkəzi Təlim Proqramının aspirantı, həmmüəllif Yichen (John) Zhu dedi: “Kök hüceyrələr fərqləndirilməyib – onlar hələ artıq yerində sabit reseptoru olan yetkin T hüceyrələri deyillər.” “Mühəndislik edilmiş kök hüceyrələrimizi T hüceyrələrinə ayırdığımız zaman, əsasən, bütün əmələ gələn hüceyrələr eyni reseptoru daşıyır və eyni şiş hədəfinə doğru gedir.”

T hüceyrələrinə xərçəng tapmaq üçün ehtiyat yol vermək

Bərk şişlərin müalicəsində ən böyük çətinliklərdən biri onların müxtəlifliyidir. Eyni şişdəki xərçəng hüceyrələri bir-birindən xeyli fərqlənə bilər və bəziləri müalicənin tanımaq üçün nəzərdə tutulduğu molekulyar markeri göstərməyi dayandıra bilər.

Antigen qaçışı kimi tanınan bu fenomen, hədəflənmiş müalicə əvvəlcə işə yarasa belə, xərçəng hüceyrələrinin yaşamasına imkan verə bilər.

UCLA komandası AlloESO-T hüceyrələrini xərçəngi aşkar etmək üçün başqa bir üsulla dizayn etdi. NY-ESO-1-i hədəf alan mühəndis reseptorla yanaşı, hüceyrələr bir çox şiş hüceyrələri tərəfindən göstərilən stress siqnallarını tanıya bilən təbii qatil hüceyrə reseptorlarına malikdir.

Bu əlavə aşkarlama sistemi, hüceyrələrin NY-ESO-1 göstərməyi dayandırsa belə, şiş hüceyrəsini tanıya və öldürə biləcəyi deməkdir.

“Bərk şişlər çox müxtəlifdir”, – deyə Zhu bildirib. “Bəzi şiş hüceyrələri terapiyanın tapılması üçün nəzərdə tutulmuş antigeni — antigen qaçışı adlandırdığımızı – itirir və ya gizlədir. Bu baş verdikdə, tək bir hədəf ətrafında qurulan terapiya təsirini itirir. Kök hüceyrələrindən əldə edilən hüceyrələrimiz hələ də həmin şiş hüceyrələrini öldürmək üçün ikinci bir mexanizmə malikdir.”

İnsan melanoması, yumurtalıq və prostat xərçəngi hüceyrələri ilə aparılan laboratoriya təcrübələri bu fikri dəstəklədi. Təbii qatil reseptorları, mühəndislik yolu ilə yalnız NY-ESO-1 hədəf yolu ilə aradan qaldırıla bilməyən xərçəng hüceyrələrini məhv etməyə imkan verdi.

Bu ikinci mexanizm potensial olaraq yalnız bir xərçəng markerinə yönəlmiş terapiyaları məhdudlaşdıran qaçış yollarından birini bağlaya bilər.

Siçanlarda Tək Doza ilə Nəzarət Edilən Şişlər

Tədqiqatçılar daha sonra yumurtalıq xərçənginin siçan modellərindəki hüceyrələri sınaqdan keçirdilər.

AlloESO-T hüceyrələri ilə tək bir müalicə şişin davamlı nəzarətini və daha uzun ömür müddətini təmin etdi. Müqayisə üçün, yetkin donor hüceyrələrindən hazırlanmış mühəndislik T hüceyrələri alan siçanlar yalnız qismən şiş nəzarətini yaşadı və transplantat sahibinə qarşı xəstəlik inkişaf etdirdi.

Oxşar nəticələr melanoma modelində də ortaya çıxdı. AlloESO-T hüceyrələri şişin böyüməsini yavaşlatdı və xərçəngin geri qayıtmasını gecikdirdi, ənənəvi olaraq hazırlanmış müqayisə hüceyrələri isə yalnız müvəqqəti nəzarət təmin etdi.

Tədqiqatçılar həmçinin iki növ hüceyrənin müalicədən sonra necə davrandığında əsas fərqlər aşkar ediblər.

Bir infuziyadan sonra AlloESO-T hüceyrələrinin sayı təxminən 100 dəfə artdı. Onlar şişlərə daxil oldular, lazım olan yerlərdə genişləndilər və həftələrlə aktiv qaldılar, eyni zamanda əsasən sağlam orqanlardan qaçdılar.

Ənənəvi olaraq hazırlanmış donor T hüceyrələri fərqli davranırdı. Bu hüceyrələr qaraciyərdə və ağciyərlərdə toplanaraq yeni strategiyanın qarşısını almaq üçün nəzərdə tutulmuş toksiklik növünü istehsal edirdi.

Kord Qanından Trilyonlarla Hüceyrə

Şiş nəzarətindən əlavə, platformanın ən əhəmiyyətli potensial üstünlüklərindən biri istehsaldır.

Fərdiləşdirilmiş T hüceyrə müalicələri fərdi xəstələr üçün hüceyrələrin toplanmasını və ayrıca emal edilməsini tələb edir. Kök hüceyrələrdən başlamaq tədqiqatçılara daha geniş miqyasda terapevtik hüceyrələr istehsal etməyə imkan verə bilər.

Kordon qanı kök hüceyrələri çox sayda immun hüceyrəsi yarada bildiyindən, nisbətən kiçik bir başlanğıc tədarükü potensial olaraq minlərlə müalicə dozasına çevrilə bilər.

Yang laboratoriyasında postdoktorantura təhsili alan həmmüəllif Yanruide (Charlie) Li bildirib ki, “Az sayda kordon qanı kök hüceyrəsindən təxminən altı həftə ərzində trilyonlarla terapevtik hüceyrə – minlərlə doza üçün kifayətdir – yarada bilərik.” “Hər doza təxminən 5000 dollara başa gələrsə, bu yanaşma bugünkü terapiyalardan daha əlçatan olardı.”

Bu təxmini xərc yüz minlərlə dollara başa gələ biləcək bugünkü fərdiləşdirilmiş T hüceyrə müalicələrindən xeyli aşağı olardı.

Bir çox bərk şişi hədəf ala biləcək bir platforma

Tədqiqatçılar AlloESO-T-ni tək bir xərçəng zülalı ətrafında qurulmuş bir müalicədən daha çox şey kimi görürlər.

Bir çox bərk şişlərin xarici səthində ənənəvi immun terapiyalarının tanıması üçün uyğun zülallar yoxdur. TCR əsaslı müalicələr başqa bir yol təklif edir, çünki onların reseptorları şiş hüceyrələrinin içərisindən əmələ gələn və daha sonra hüceyrə səthində görünən zülal fraqmentlərini müəyyən edə bilir.

Bu qabiliyyət, mövcud hüceyrə terapiyaları ilə hələ də əldə edilməsi çətin olan xərçəng növlərini hədəf almağa imkan verə bilər.

“Biz yalnız bir hədəf üçün bir terapiya təqdim etmirik. Biz platformanın özünü paylaşmaq istəyirik”, – deyə Li bildirib. “Müəyyən bir xərçəng antigeni üçün reseptor təsdiqləndiyi müddətcə, onu bu sistemə daxil edə və həmin hədəfə xas T hüceyrələri yarada bilərik.”

AlloESO-T sistemi həmçinin Yangın laboratoriyası tərəfindən ayrıca hazır immunoterapiya strategiyası olan CAR-NKT platforması üçün artıq tamamlanmış istehsal işlərinə əsaslanır.

Tədqiqatçılar artıq UCLA Sağlamlıq Mərkəzinin Qabaqcıl Bioterapiyalar üzrə Proqramı ilə əməkdaşlıq edərək həmin proqram üçün klinik dərəcəli hüceyrələr istehsal ediblər. Onlar AlloESO-T-nin miqyasını genişləndirmək üçün eyni istehsal əlaqəsindən istifadə etməyi və potensial olaraq texnologiyanın istehsal prosesinin əvvəldən inkişaf etdirilməli olduğundan daha tez klinik sınaqlara keçməsinə imkan verməyi gözləyirlər.

İnsan sınaqlarına hələ də ehtiyac var

Tədqiqatda təsvir edilən terapevtik hüceyrələr indiyə qədər yalnız klinikayaqədərki təcrübələrdə qiymətləndirilib. Onlar klinik sınaqlar vasitəsilə insanlarda sınaqdan keçirilməyib və FDA tərəfindən insanlar üçün təhlükəsiz və ya effektiv kimi təsdiqlənməyib.

Əlavə müəlliflər arasında Jiaji Yu, Yu Jeong Kim, Yanxin Tian, ​​Zhe Li, Yuning Chen, Zibai Lyu, Enbo Zhu, Annabel S. Zhao, Nathan Ma, Catherine Zhang, Adam Kramer, Matthew Wilson, Ryan Hon, Yu-Chen Wang, Siyu Lin, Xinyuan Shen, A Yuchoi Wang və Zoe Hajunq var.

Tədqiqat Kaliforniya Regenerativ Tibb İnstitutu, UCLA Molekulyar Biologiya İnstitutu, UCLA Kansler Ofisi və UCLA Goodman-Luskin Mikrobiom Mərkəzi tərəfindən dəstəklənib.