Tədqiqatçılar, vacib bir beyin reseptorunun funksiyasını bərpa etməklə autizm spektr pozğunluğunun (ASB) müalicəsi üçün potensial yeni bir yol aşkar ediblər. Sinaptik Beyin Disfunksiyaları üzrə IBS Mərkəzinin direktoru Eunjoon Kimin rəhbərliyi ilə aparılan tədqiqat, Slc6a20a/SLC6A20 kimi tanınan bir qlisin daşıyıcısına yönəlmişdir.

Komanda bu daşıyıcının aktivliyinin azaldılmasının NMDA reseptorunun (NMDAR) funksiyasının bərpasına kömək edə biləcəyini aşkar etdi. Bu reseptorlar beyin hüceyrələri arasında ünsiyyətdə əsas rol oynayır və öyrənmə, yaddaş və digər idrak prosesləri üçün vacibdir.

Beyin siqnallarını bərpa etməyin daha hədəflənmiş yolu

NMDAR aktivliyinin azalması autizm spektr pozğunluğu (ASB), şizofreniya, əqli əlillik və NMDAR ensefaliti də daxil olmaqla bir sıra nevroloji və psixiatrik vəziyyətlərlə əlaqələndirilir. Alimlər onilliklər ərzində NMDAR funksiyasını yaxşılaşdırmağın yollarını axtarıblar, lakin klinik tədqiqatlar ziddiyyətli nəticələr verib. Bu geriləmələr daha dəqiq təsir göstərə bilən müalicələrə marağı artırıb.

NMDA reseptorunun tam aktivləşməsi üçün həm qlütamat, həm də qlisin lazımdır. Əvvəlki müalicə strategiyaları qlisini tənzimləyən başqa bir daşıyıcı olan GlyT1-i bloklayaraq qlisin səviyyəsini artırmağa çalışmışdır.

Bu yanaşma problemlər yaratdı, çünki GlyT1 beyin kötüyünün nəfəs alma və hərəkəti idarə etməyə kömək edən hissələrində geniş yayılmışdır. Nəticədə, GlyT1-i hədəf alan müalicələr çox vaxt məhdud faydalar verir və arzuolunmaz yan təsirlərə səbəb olurdu.

Tədqiqatçılar fərqli bir hədəf seçdilər. Slc6a20a əsasən beyin qabığı və hipokampus da daxil olmaqla idrakla əlaqəli bölgələrdə tapılır. Daha məhdud yerləşməsi digər vacib beyin funksiyalarına təsirləri azaltmaqla yanaşı, NMDAR fəaliyyətini də yaxşılaşdırmağa imkan verə bilər.

Müalicə Beyin Funksiyasını və Davranışını Yaxşılaşdırır

Komanda Slc6a20a ifadəsini azaltmaq üçün antisense oliqonukleotidlərindən (ASO) istifadə etdi. Onlar müalicəni SHANK2 və SHANK3 mutasiyaları olan siçan modellərində sınaqdan keçirdilər. Bu iki əsas autizm risk geni həmçinin Felan-MakDermid sindromu və digər neyroinkişaf pozğunluqları ilə əlaqələndirilir.

Slc6a20a ASO ilə müalicə autizmlə əlaqəli bir neçə siçan modelində NMDAR aktivliyini bərpa etdi. Bu, həmçinin sosial qarşılıqlı əlaqə, sosial ünsiyyət və təkrarlanan davranışlarla bağlı çətinlikləri də aradan qaldırdı.

Xüsusilə, faydaları yetkin siçanlarda özünü göstərdi. Bu tapıntı, beynin inkişafının əsas mərhələləri başa çatdıqdan sonra NMDAR disfunksiyasının hələ də müalicə edilə biləcəyini göstərir.

Tədqiqatçılar daha sonra müalicənin bu təsirləri necə yaratdığını araşdırdılar. Genişmiqyaslı fosfo-proteomik analizlərdən istifadə edərək, terapiyanın zülalların ümumi miqdarında nisbətən az dəyişiklik yaratdığını müəyyən etdilər.

Bunun əvəzinə, müalicə sinaptik siqnalizasiyanı və NMDA reseptorlarını tənzimləyən zülallarda anormal fosforlaşma nümunələrini düzəltdi. Bu nəticə, yanaşmanın sadəcə hər bir zülalın miqdarını artırmaq və ya azaltmaq əvəzinə, zülalların funksiyasını bərpa etdiyini göstərir.

İnsan Beyni Orqanoidlərində Oxşar Nəticələr

Strategiyanın nəticədə insanlar üçün aktuallığının olub-olmadığını araşdırmaq üçün tədqiqatçılar onu insan beyni modellərində sınaqdan keçiriblər.

CRISPR gen redaktəsindən istifadə edərək, onlar SHANK2 və ya SHANK3 mutasiyalarına malik insan kortikal orqanoidləri yaratdılar. Siçan modelləri kimi, bu orqanoidlər də azalmış NMDAR aktivliyi göstərdi.

İnsan SLC6A20 genini hədəf almaq üçün hazırlanmış ASO, NMDAR funksiyasını normala yaxın səviyyələrə bərpa etdi.

Direktor Eunjoon Kim bildirib ki, “Genlərin təkrar ifadə strategiyalarından fərqli olaraq, SLC6A20 inhibisiyası endogen siqnal yollarını modulyasiya etməklə işləyir və daha praktik terapevtik yol təklif edə bilər. Təsirin yalnız siçanlarda deyil, həm də insan kortikal orqanoidlərində təkrarlanması bu yanaşmanın NMDA reseptorunun hipofunksiyası ilə xarakterizə olunan neyroinkişaf pozğunluqları üçün perspektivli terapevtik strategiya təmsil edə biləcəyini göstərir.”

Təsirlər Ən azı səkkiz həftə davam etdi

Tədqiqatçılar həmçinin ASO-nun bir dəfə tətbiqinin ən azı 8 həftə təsirli qaldığını bildirdilər. Bu müddət ərzində müalicə olunan siçanlarda aşkar edilə bilən mənfi təsirlər aşkar edilmədi.

Tədqiqat autizm spektr pozğunluğuna yönəlsə də, yanaşma daha geniş tətbiqlərə malik ola bilər. NMDAR aktivliyinin azalması həmçinin şizofreniya və müəyyən əqli əlillik formaları ilə əlaqələndirilir.

Nəticələr SLC6A20-ni NMDAR funksiyasının bərpası üçün perspektivli bir hədəf kimi müəyyən edir. Onlar həmçinin NMDAR hipofunksiyasını əhatə edən daha geniş bir qrup neyroinkişaf və neyropsixiatrik xəstəliklər üçün müalicələrin hazırlanması üçün mümkün bir təməl təklif edirlər.