CAR T-hüceyrə terapiyası kimi immunoterapiyalar əvvəlcə əsasən xərçənglə mübarizə aparmaq üçün hazırlanmışdı. Lakin elm adamları hazırda xəstənin öz immun hüceyrələrindən hazırlanmış bu fərdiləşdirilmiş müalicələrin otoimmün xəstəliklərin müalicəsinə və ya hətta potensial olaraq sağalmasına kömək edib-etmədiyini araşdırırlar.

Charité – Universitätsmedizin Berlin tədqiqatçıları xüsusilə ağır revmatoid artritli altı nəfərdə CAR T-hüceyrə terapiyasını sınaqdan keçiriblər. Nature Medicine jurnalında dərc edilən bu tipli dünyada ilk klinik sınaq erkən ümidverici nəticələr verdi. Xəstəlik aktivliyi hər bir iştirakçıda əhəmiyyətli dərəcədə azalıb və müşahidə dövrünün sonuna qədər üç xəstənin artıq revmatoid artrit dərmanına ehtiyacı qalmayıb.

Niyə Romatoid Artritin Müalicəsi Bu Qədər Çətin Ola Bilər

Revmatoid artrit immun sisteminin səhvən oynaqlara hücum etdiyi xroniki autoimmun xəstəlikdir. Təkrarlanan iltihab şişməyə səbəb olur və nəticədə oynaqlara zərər verə bilər.

Mövcud dərmanlar iltihabı nəzarətdə saxlamaqda çox vaxt təsirli olur, lakin ümumiyyətlə xəstəliyi müalicə etmir. Nəticədə, bir çox xəstəyə ömürlük iltihab əleyhinə dərmanlar və immun sistemini zəiflədən dərmanlarla müalicə lazımdır ki, bu da yan təsirlərə səbəb ola bilər.

Bəzi insanlar üçün hətta daha yeni müalicə üsulları belə kifayət qədər yaxşı nəticə vermir. Həkimlər bu halları müalicəyə davamlı revmatoid artrit kimi təsvir edirlər. Xəstələr birdən çox müalicəni sınamalarına baxmayaraq, ağrı, məhdud hərəkətlilik və həyat keyfiyyətində ciddi azalma hiss etməyə davam edə bilərlər.

“Səbəblərdən biri xəstəlik yaradan B hüceyrələri ola bilər – adaptiv immun sisteminin yaddaş hüceyrələri, infeksiyadan sonra limfa düyünlərində, sümük iliyində və ya oynaq toxumasında yaşaya bilər, bədənin öz toxumalarına qarşı yönəlmiş zərərli antikorlar istehsal edir və iltihabı dəfələrlə yenidən alovlandırır”, – deyə Charité-nin Revmatologiya və Klinik İmmunologiya şöbəsində professor Gerhard Krönke ilə birlikdə bu xəstə qrupu üçün sınaq hazırlayan professor David Simon izah edir.

Tədqiqatçılar CAR T hüceyrələrinin bədən toxumalarının dərinliyində basdırıldıqda belə, bu xəstəliklərə səbəb olan B hüceyrələrini tapa bilib-bilmədiyini yoxlayırlar. Onların məqsədi anormal B hüceyrə yaddaşını mümkün qədər aradan qaldırmaq və B hüceyrə sisteminə effektiv şəkildə yeni bir başlanğıc verməkdir.

İmmunitet Sistemini Sıfırlamaq üçün Xərçəng İmmunoterapiyasından İstifadə

CAR T hüceyrələri əvvəlcə xərçəng müalicəsi üçün hazırlanmışdı, lakin onların potensial istifadəsi genişlənir. Xərçəng terapiyasında xəstənin immun hüceyrələri şiş hüceyrələrini tanıya və məhv edə bilməsi üçün dəyişdirilir. Autoimmun xəstəliklər üçün isə elm adamları bu mühəndislik hüceyrələrini xəstəliyi davam etdirməyə kömək edən immun hüceyrələrinə yönəltmək istəyirlər.

Devid Saymon izah edir ki, “Həm qan, həm də limfa sistemi xərçəngində anormal B hüceyrələri, həm də revmatoid artritdə xəstəlik yaradan B hüceyrələri olan bir çox B hüceyrəsindəki müəyyənedici marker CD19 səth molekuludur. Bunu bir növ “ad etiketi” kimi düşünə bilərsiniz. CAR T hüceyrələrinin xəstəliyə səbəb olan hüceyrələri aşkarlaması və aradan qaldırması üçün xəstələrin öz immun hüceyrələrini CD19 üçün axtarış sensoru kimi fəaliyyət göstərən reseptorla təchiz edirik.”

Bu CD19 CAR T-hüceyrə terapiyası formasını yaratmaq üçün həkimlər əvvəlcə xəstənin qanından T hüceyrələrini toplayırlar. T hüceyrələri normal olaraq yoluxmuş və ya anormal hüceyrələri tanımağa və məhv etməyə kömək edən immun hüceyrələridir.

Daha sonra alimlər laboratoriyada həmin T hüceyrələrini genetik olaraq modifikasiya edirlər. Hüceyrələr xüsusi olaraq CD19-a bağlanmaq üçün hazırlanmış CAR kimi tanınan ximerik və ya süni antigen reseptoru alırlar.

Modifikasiya olunmuş hüceyrələri qəbul etməzdən əvvəl xəstələr qısa bir hazırlıq kimyaterapiyası kursundan keçirlər. Bu, müəyyən immun hüceyrələrinin sayını müvəqqəti olaraq azaldır və CAR T hüceyrələrinin çoxalması və effektiv şəkildə fəaliyyət göstərməsi üçün yer yaradır.

Mühəndisləşdirilmiş hüceyrələr daha sonra tək bir infuziya ilə xəstəyə qaytarılır. Bədənə daxil olduqdan sonra onlar CD19 daşıyan hüceyrələri axtarır və onlara hücum edirlər. Bu, oynaqlarda uzun müddətli xəstəlik törədən və əks halda əldə edilməsi çətin olan hüceyrələr də daxil olmaqla, bütün CD19-pozitiv B hüceyrələrini müvəqqəti olaraq aradan qaldırır. Bu hüceyrələri təmizləməklə müalicə immun sisteminin yenidən qurulmasına imkan verə bilər.

Ağır Romatoid Artritdə İlk Sınaq

Romatoid artritdə CD19 CAR T-hüceyrə terapiyasının həm təhlükəsizliyini, həm də effektivliyini qiymətləndirən ilk klinik sınaq üçün Charité komandası əvvəlcə xüsusilə ağır xəstəliyi olan altı xəstəni qeydiyyata aldı.

Qrupa 31 ilə 69 yaş arasında üç qadın və üç kişi daxil idi. Əvvəlki onillikdə onlar səkkiz hədəf və ya bioloji terapiya almışdılar, lakin heç biri xəstəliklərini lazımi səviyyədə nəzarətdə saxlaya bilməmişdi.

Tədqiqatçılar CAR T hüceyrələrinin oynaqların içərisindəki xəstəlik yaradan B hüceyrələrinə çata bilib-bilmədiyini və bu yanaşmanın bunu təhlükəsiz şəkildə edə biləcəyini öyrənmək istəyirdilər.

COMPARE sınağının birinci mərhələsi komandanın çox ümidverici hesab etdiyi nəticələr verdi.

“Altı xəstənin hamısında xəstəlik aktivliyi nəzərəçarpacaq dərəcədə azalıb. Bir ilə qədər davam edən müşahidə zamanı üç xəstə revmatoid artrit üçün heç bir dərman qəbul etmədən davamlı remissiyada olub”, – deyə Leybnits İnstitutunun nəzdindəki Charité və Alman Revmatologiya Tədqiqat Mərkəzinin (DRFZ) birgə Klinik Revmatologiya tədqiqat qrupuna rəhbərlik edən Gerhard Krönke bildirib. “Bu, xüsusilə diqqətəlayiqdir, çünki əvvəllər mövcud olan müalicə üsullarından heç biri onların simptomlarını kifayət qədər aradan qaldıra bilməyib.”

CAR T Hüceyrələri Gizli Xəstəlik Rezervuarlarına Çatdı

Müalicənin oynaqlarda iltihabı müvəqqəti olaraq azaltmaqdan daha çox şey etdiyi görünürdü. Tədqiqatçılar modifikasiya olunmuş immun hüceyrələrinin sümük iliyi, limfa düyünləri və oynaq toxuması da daxil olmaqla daha dərin yerlərdə xəstəliyi təşviq edən B hüceyrələrinə də çatdığını və onları məhv etdiyini aşkar etdilər.

Növbəti 12 ay ərzində müntəzəm müşahidə müayinələri zamanı revmatoid artrit ilə əlaqəli autoantikorların səviyyəsi kəskin şəkildə aşağı düşmüşdür.

Devid Saymon əlavə edir: “B-hüceyrə sistemi sonradan bərpa edildikdə, əsasən xəstəlik tərəfindən hələ formalaşmamış sadəlövh B hüceyrələri geri qayıtdı. Əksinə, müalicədən əvvəl mövcud olan bədənin öz toxumalarına qarşı yönəlmiş B hüceyrələri artıq demək olar ki, bütün xəstələrdə aşkar edilə bilmirdi ki, bu da müalicənin həqiqətən patoloji immun yaddaşını yenidən qura biləcəyinin göstəricisidir.”

Əhəmiyyətli olan odur ki, suçiçəyi və tetanusa qarşı peyvəndlər də daxil olmaqla, əvvəlki peyvəndlər nəticəsində əmələ gələn antikorlar hələ də aşkar edilə bilər. Bu, terapiyanın B hüceyrələrinin müvəqqəti olaraq dərin tükənməsinə səbəb olmasına baxmayaraq, qoruyucu antikor yaddaşının əsasən qorunub saxlanıldığını göstərir.

Tədqiqatçılar hələ də terapiyanın immun sisteminə uzunmüddətli təsirlərinin olub-olmadığını müəyyən etməlidirlər.

Ümidverici Nəticələr, Amma Terapiya Təcrübəli olaraq Qalır

Tədqiqat göstərir ki, tək bir CAR T-hüceyrə müalicəsi bəzi xəstələrdə simptomlar və ya revmatoid artrit dərmanları olmadan davamlı bir dövr yarada bilər. Xəstəliyin bu hərəkətsizliyi remissiya kimi tanınır.

Revmatoid artriti mövcud müalicələrə adekvat cavab verməyən diqqətlə seçilmiş xəstələr üçün tədqiqatçılar ümid edirlər ki, nəticədə patoloji immun yaddaşını birbaşa bərpa etmək və davam edən iltihabı dərmanla davamlı olaraq yatırmaq əvəzinə dayandırmaq mümkün olacaq.

Lakin, revmatoid artrit də daxil olmaqla, otoimmün xəstəliklər üçün CAR T-hüceyrə terapiyası hələ də eksperimentaldır. Tədqiqatçıların hələlik bu müalicə ilə bağlı uzunmüddətli təcrübəsi yoxdur.

Altı iştirakçı arasında cavablar da fərqli idi. Bəziləri tam cavab ala bilmədi və bir xəstənin xəstəliyi ilkin dərmansız remissiya dövründən sonra yenidən qayıtdı.

Lakin, indiyə qədər tədqiqatçılar təhlükəsizlik tapıntılarını ümidverici hesab edirlər.

“İştirakçılar CD19 CAR T hüceyrələrini qəbul etdikdən sonra, bütün iştirakçılarda yalnız müvəqqəti, yüngül və orta dərəcəli sitokin buraxma sindromu (CRS) müşahidə etdik ki, bu da asanlıqla idarə oluna bildi. Heç bir ciddi nevroloji ağırlaşma və ya digər ciddi mənfi hadisələr yox idi və infeksiyalar nadir hallarda baş verirdi”, – deyə Charité-nin Hematologiya, Onkologiya və Xərçəng İmmunologiyası şöbəsindəki Hematologiya Erkən Klinik Sınaq Bölməsinin Tibbi Direktoru Dr. Marie Luise Hütter-Krönke izah edir.

Növbəti Daha Böyük Müqayisədir

Sınağın ikinci mərhələsinə əlavə on xəstə daxil olacaq. Tədqiqatçılar CAR T-hüceyrə terapiyasını artıq təsdiqlənmiş və B hüceyrələrini də hədəf alan revmatoid artrit dərmanı ilə müqayisə etməyi planlaşdırırlar.

Müqayisə CAR T hüceyrələrinin daha güclü və ya daha uzunmüddətli təsirlər yaradıb-yaratmadığını və immun yaddaşını həqiqətən yenidən qurub-yaratmadığını müəyyən etməyə kömək etməlidir.

Əgər bu nəticələr bu mərhələdə və gələcək daha böyük tədqiqatlarda təsdiqlənərsə, CAR T-hüceyrə terapiyası, həyatları xəstəlikdən əhəmiyyətli dərəcədə təsirlənən və hazırda adekvat müalicəsi olmayan ağır revmatoid artritli insanlar üçün başqa bir seçim təklif edə bilər.

Tədqiqat haqqında

COMPARE tədqiqatının iki mərhələsindən birincisi, müalicəyə davamlı revmatoid artritdə CD19 CAR T-hüceyrə terapiyasının təhlükəsizliyini və effektivliyini qiymətləndirmək üçün hazırlanmışdır.

Əsas töhfələr Charité Universitetinin Revmatologiya və Klinik İmmunologiya şöbəsindən və Benjamin Franklin Kampusunun Hematologiya, Onkologiya və Xərçəng İmmunologiyası şöbəsindən olan tədqiqatçılarla yanaşı, Mükəmməllik Klaster ImmunoPreCept, Alman Revmatologiya Tədqiqat Mərkəzi (DRFZ), Leybnits İnstitutu və Fraunhofer Translyasiya Tibbi və Farmakologiya İnstitutu ITMP-dən olan alimlər də daxil idi.

Tədqiqat Charité-də başlamış və dizayn edilmişdir və həmçinin Kyverna Therapeutics-dən dəstək almışdır. İmmunoterapiya şirkətinin tədqiqatın dizaynında, məlumatların toplanmasında və ya təhlilində və ya nəticələrin təqdim edilməsində heç bir rolu yox idi.